万古霉素初始谷浓度影响因素及相关性研究*

朱永红，黄蓉蓉，陈伯华

（1. 南通大学附属医院药学部，江苏 南通 226001； 2. 江苏省南通瑞慈医院药剂科，江苏 南通 226010）

万古霉素对革兰阳性菌具有强大的杀灭作用，是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的一线治疗药物［1］。MRSA 造成沉重的医疗负担，发病率和致死率居高不下。万古霉素疗效个体差异大，治疗窗窄，具有严重的肾毒性，对老年或有潜在肾损伤的患者，临床医师常采取保守的给药策略，但直接后果是血药浓度不足，从而导致感染加重及包括肾脏在内的多器官功能进一步恶化，或诱导致病微生物产生耐药。相关指南［2-3］推荐，成年患者万古霉素谷浓度的控制目标：一般感染建议维持在10～15 mg/L，严重感染（如血流感染、脑膜炎、重症肺炎及感染性心内膜炎等）建议维持在15～20 mg/L。万古霉素谷浓度过高（＞20 mg/L）会增加肾毒性风险［4］，谷浓度过低（＜10 mg /L）时MRSA 会对万古霉素产生耐药，出现万古霉素中介（VISA）和异质性万古霉素中介（hVISA）金黄色葡萄球菌，易导致治疗失败［1，5］。研究表明，我国约50%的患者万古霉素初始谷浓度低于10 mg/L，给临床治疗带来很大难题，导致治疗失败或病原体产生耐药［6］。本研究中对临床使用万古霉素并行血药浓度监测患者的临床资料进行回顾性分析，调查万古霉素临床使用特征，分析初始谷浓度低的影响因素，为临床个体化给药提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：使用万古霉素并进行血药浓度监测；使用万古霉素治疗时间超过48 h，即用药次数大于4 次；入院前未使用万古霉素治疗；血药浓度达稳态。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：年龄小于18 岁；缺少肝肾功能检测结果或临床资料不全；接受万古霉素治疗期间使用其他具有肾毒性的药物，如氨基苷类抗生素、两性霉素B 等；进行腹膜透析、血液滤过或连续肾脏替代治疗（CRRT）；使用万古霉素48 h 内调整过剂量。

病例选择：选取南通大学附属医院2016 年1 月至2018 年12 月收治的使用万古霉素并行血药浓度监测的患者100 例。其中，男63 例，女37 例；年龄18～89 岁，平均（58.22±16.81）岁；平均住院（31.10±22.04）d。

1.2 万古霉素血药浓度监测及分组

注射用盐酸万古霉素（商品名稳可信，美国Elililly公司，规格为每瓶500 mg；或商品名方刻林，韩国CJ HealthCare 公司，规格为每瓶1.0 g）溶于适宜溶剂中1.0～1.5 h 内静脉滴注。血标本以乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，以荧光偏振光免疫法检测谷浓度。参照医嘱，将万古霉素达稳态后（半衰期约6 h，至少4 个固定剂量），在下次给药前30 min 内获得的万古霉素浓度，定义为谷浓度［2］。按指南标准，将谷浓度低于10 mg/L纳入低标浓度组，将10～20 mg/L 纳入达标浓度组，超过20 mg/L 纳入超标浓度组。

1.3 不良反应监测

使用万古霉素期间，定期监测肾功能。检测用药前和停药后第1 次血尿素氮（BUN）和血肌酐（SCr）值，比较使用万古霉素前后患者肾功能指标水平。将万古霉素肾毒性定义为连续2 次SCr 绝对值较用药前基线水平增加44.2 mmol 或增长率不低于50%，或连续2 d 计算出的内生肌酐清除率（CCr）均较基线值降低50%［7］，密切观察生命体征，记录治疗期间出现的不良反应。

1.4 研究方法

收集100 例患者的性别、年龄、身高、入院时间、入住病区、使用万古霉素前体温、血清白蛋白和Cr、影像学显示渗出情况、是否使用机械通气、万古霉素用法用量、万古霉素谷浓度值等资料。收集患者标本送检情况，病原菌培养及药物敏感性试验结果。研究万古霉素初始谷浓度低的相关影响因素时，将达标浓度组与超标浓度组合并为高浓度组。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 患者病原菌构成情况

100 例患者使用万古霉素前共检出革兰阳性病原菌47 株，其中血液标本检出27 株，痰标本检出3 株，尿标本检出5 株，穿刺液、脓液、脑脊液等标本检出12 株。详见表1。

2.2 血药谷浓度监测数据

100 例患者谷浓度最低值为0.9 mg/L，最高值为38.6 mg/L，平均（12.02±8.05）mg/L。低标浓度组患者50 例，谷浓度平均（5.98±2.43）mg/L；达标浓度组患者35 例，谷浓度平均（14.11±2.71）mg/L；超标浓度组患者15 例，谷浓度平均（27.23 ±5.60）mg / L。按药品说明书要求每日2 g 给药的有70 例，初始谷浓度达标37 例，占52.86%。

表1 患者不同标本病原菌分布（ n=47）

2.3 不良反应发生情况

100 例患者使用万古霉素治疗前后BUN 和SCr水平无明显变化，结果见表2。万古霉素治疗期间共出现2 例肾毒性，发生率约为2.00%，谷浓度分别为28.5 mg/L 和21.5 mg/L。

表2 万古霉素治疗前后患者BUN 和Cr 水平比较（±s）

表2 万古霉素治疗前后患者BUN 和Cr 水平比较（±s）

监测指标BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）治疗前6.80 ±4.43 60.27 ±28.40治疗后7.19 ±5.44 60.14 ±41.64 t 值P 值-1.09 0.03 0.28 0.98

2.4 万古霉素初始谷浓度单因素分析

单因素分析结果证实，患者年龄、身高、入住病区、机械通气能显著影响万古霉素血药浓度，导致初始谷浓度低（P＜0.05）。详见表3。

表3 万古霉素初始谷浓度单因素分析及血药浓度达标情况（例，n=100）

2.5 初始谷浓度多因素Logistic 回归分析

结果见表4。

表4 万古霉素低谷浓度多因素回归分析

3 讨论

本研究结果显示，革兰阳性菌中凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和屎肠球菌检出率高达82.98%，尤其是耐甲氧西林葡萄球菌占46.81%，其中MRSA 达21.28%，这些细菌已成为导致医院感染的主要病原菌［8］。万古霉素对病原菌的清除率为91.49%，其中MRSA 清除率达80%。近年来，虽然有利奈唑胺、达托霉素等新药用于治疗MRSA 等革兰阳性菌感染，但无确定疗效，且适应证有限，不能动摇万古霉素在治疗MRSA 感染方面的地位，万古霉素仍是治疗MRSA 感染的首选［9］。

在临床应用中，除了存在严重不良反应外，万古霉素药物代谢动力学个体差异大、治疗窗窄，需严格把握剂量。按药品说明书推荐剂量给药，是临床医师和药师合理使用药物的重要原则。本研究结果显示，按药品说明书要求的每日2 g 给药，仅有52.86%的患者血药浓度达标，与文献报道相近［10-11］。根据推荐万古霉素给药剂量依据实际体质量计算，可每8～12 h 给药1 次［1，3］，每次15～20 mg/kg；对于重症感染患者可予负荷剂量，增加至25～30 mg/kg；有助于达到治疗浓度。因此需密切监测万古霉素的血药浓度，理想的谷浓度是万古霉素减少耐药、发挥疗效的重要影响因素。

万古霉素与蛋白结合率为50.00%，成人半衰期平均为6 h，80%～90%在24 h 内以原形排泄。当肾功能不全时半衰期明显延长，肾脏对万古霉素的清除率下降，引起万古霉素的蓄积，继而增加肾毒性。万古霉素应用剂量过大或疗程过长，会出现明显且严重的肾毒性。同时，严重低蛋白血症患者体内万古霉素半衰期会延长，增加肾毒性发生率，但对万古霉素初始血药浓度无明显影响［12］。研究发现，万古霉素谷浓度大于20 mg/L时，肾毒性发生率超过30%；而谷浓度低于10 mg/L时，肾毒性发生率不到10%［13］。本研究结果显示，给予万古霉素前后肾功能差异不明显，仅2 例发生肾毒性，尤其是当谷浓度低于20 mg/L 时未发现肾毒性，而谷浓度大于20 mg/L 时肾毒性增加。万古霉素治疗时进行血药浓度监测有助于降低肾毒性的发生率［7］。

本研究结果显示，患者年龄、入住病区、机械通气能明显影响万古霉素血药浓度，降低初始万古霉素稳态谷浓度。年龄是患者用药后血药浓度是否能达目标值的独立危险因素，≥60 岁老年患者更易达到甚至超过目标血药浓度，因此高龄患者可适当减少给药剂量［10-11］。重症患者的病理生理状态会发生明显改变［14］，由于全身炎性反应、应激性刺激等因素，产生腹腔积液、胸腔积液等细胞外液，增加抗菌药物的稀释或流失，万古霉素属亲水性抗菌药物，其分布主要在细胞外液，因此万古霉素的给药剂量易受影响。

本研究结果显示，普通患者万古霉素初始谷浓度达标率明显高于重症患者，提示重症患者病情复杂，更可能会降低万古霉素谷浓度。进行机械通气的患者初始谷浓度达标率低，需要增加给药剂量。研究发现，机械通气可使万古霉素清除率降低约20%［15］。万古霉素可分布于呼吸道小气道远端上皮细胞衬液，机械通气能改变肺泡毛细血管膜对蛋白质的通透性，使万古霉素分布增加，血药浓度降低。

本研究还存在一定缺陷，如临床资料收集不完整，体质量、肌酐清除率等数据均未纳入。

万古霉素血药浓度的影响因素多，需要综合考虑药物代谢动力学参数和患者个体差异，制订个体化给药方案。目前有研究［16］显示，与传统的血药浓度监测相比，建立以AUC 为指导的，贝叶斯反馈群体药动学为辅助的万古霉素给药剂量，可以降低肾毒性，减少血液检测样本数量，保证治疗效果的同时缩短治疗时间，大大降低了治疗费用，是一项非常有前景的检测方法。国外药事管理强调临床药师主动参与万古霉素临床用药的指导和监管意义，研究显示，临床药师参与用药会诊和用药方案干预，可以有效提升24 h 理想治疗剂量，降低疗程、费用和肾毒性发生率［17］。因此，临床药师要融入临床工作中，参与万古霉素治疗方案制订，促进合理用药。