超早期小骨窗微创血肿清除术治疗高血压脑出血效果及对血清血管内皮生长因子、血管生成素1和炎性因子影响

隋 曌,严小虎,李 英

高血压脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage， HICH)是因脑底小动脉在长期增高血压刺激下发生变性、硬化和坏死，管壁弹力降低而脆性增加，当活动或情绪激动等因素引起血压剧烈波动时发生破裂而致病，起病急骤且进展迅速，若不及时干预，可因颅内压升高导致脑疝而威胁患者生命安全或遗留严重神经功能缺损[1-2]。清除颅内血肿是HICH基本治疗措施，目前临床常用手术方式大致可分为传统开颅手术和微创血肿清除术2类，每种术式均有其适应证和不足，其中小骨窗微创血肿清除术对脑组织创伤小且能快速降低颅内压，有利于减轻继发性损害和改善患者预后，在HICH治疗中具有较大优势，但在手术时间选择上仍存有较大争议[3-4]。本研究选取在成都医学院第一附属医院行小骨窗微创血肿清除术治疗的HICH 95例作为研究对象，探讨超早期小骨窗微创血肿清除术治疗HICH的效果及对血清血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素1(Ang-1)和炎性因子的影响，以期为小骨窗微创血肿清除术临床应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年7月—2018年7月在成都医学院第一附属医院行小骨窗微创血肿清除术治疗且符合纳入及排除标准的HICH 95例，根据手术时间不同将其分为观察组和对照组两组。在发病6 h内进行小骨窗微创血肿清除术为超早期小骨窗微创血肿清除术。观察组52例，均在发病6 h内进行手术，其中男29例，女23例；年龄41～79(59.23±10.74)岁；出血量26～104(52.64±12.98)ml。对照组43例，均在发病6～24 h内进行手术，其中男25例，女18例；年龄43～72(58.76±10.38)岁；出血量31～98(54.07±13.25)ml。两组性别及年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①经CT或MRI等影像学检查确诊为脑出血；②高血压病史>5年；③发病至入院时间<24 h；④年龄<80岁；⑤患者和(或)其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①动脉瘤或动脉畸形等其他原因所致脑出血者；②伴严重基础疾病或感染者；③伴凝血功能异常或近期应用抗凝药物者；④中途转开颅手术者；⑤术后随访时间<6个月者；⑥临床资料不完整者。

1.3手术方法 观察组均在发病6 h内进行手术，对照组均在发病6～24 h内进行手术。两组术前均完善相关检查，明确诊断并评估基本健康状况，在气管插管静吸全身麻醉后实施小骨窗微创血肿清除术。选择患侧翼点为入路作长4～5 cm问号皮肤切口，颅骨钻孔扩展成直径3～4 cm小骨窗并十字形切开硬脑膜，先用颅脑穿刺针抽吸部分血肿进行减压，然后在显微镜下避开重要功能区域和血管向血肿腔造瘘，采用小口径吸引器缓慢吸出血肿并对出血部位电凝止血，确认无活动性出血后留置引流管1根并逐层关颅。术后给予尿激酶2～5万U残腔注射，4～6 h后低位引流，同时采用20%甘露醇进行脱水治疗,严格控制血压110～140/60～90 mmHg，定期复查CT评估血肿清除效果及有无再出血发生，监测血糖、电解质变化并预防感染及应激性溃疡等并发症。两组术后均常规随访6个月。

1.4观察指标 ①围手术期相关指标：记录比较两组手术时间、术中出血量、血肿清除率及平均住院时间等资料。②治疗效果：术后6个月时采用改良Barthel指数(MBI)[5]评估比较两组日常生活能力，评估内容共包括10个项目，其中修饰和洗澡分别计0或5分，大便、小便、用厕、吃饭、穿衣及上楼梯分别计0、5或10分，转移和活动分别计0、5、10或15分，总分0～100分，按分值从低到高共分为5个等级，其中Ⅰ级0～25分为完全依赖，Ⅱ级25～50分为重度依赖，Ⅲ级50～75分为中度依赖，Ⅳ级75～95分为轻度依赖，Ⅴ级100分为独立，有效=Ⅲ级+Ⅳ级+Ⅴ级。③血清VEGF和Ang-1水平：采集两组术前及术后3 d空腹外周静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min后取上清液冷冻保存备用，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)法(试剂盒由晶美生物工程有限公司生产)检测比较两组血清VEGF和Ang-1水平。④血清炎性因子水平：取上述血清，采用散射比浊法(试剂盒购自德国灵曼公司)检测血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平；采用ELISA法(试剂盒购自美国RB公司)检测血清白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。⑤术后并发症：记录比较两组术后感染、颅内再出血、消化道出血、高血糖及多器官功能障碍(MODS)等并发症发生情况。

2 结果

2.1围手术期相关指标比较 观察组术中出血量多于对照组，住院时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表1。

表1 不同时间行小骨窗微创血肿清除术高血压脑出血两组围手术期相关指标比较

注：观察组均在发病6 h内进行手术，对照组均在发病6～24 h内进行手术

2.2治疗效果比较 两组治疗效果比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗有效率为94.23%高于对照组治疗有效率79.07%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同时间行小骨窗微创血肿清除术高血压脑出血两组治疗效果比较[例(%)]

注：观察组均在发病6 h内进行手术，对照组均在发病6～24 h内进行手术

2.3手术前后血清VEGF和Ang-1水平比较 术前，两组血清VEGF和Ang-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后3 d，两组血清VEGF和Ang-1水平均较术前降低，差异有统计学意义(观察组：t=18.177、P<0.001，t=15.904、P<0.001；对照组：t=9.443、P<0.001，t=7.541、P<0.001)。术后3 d，观察组血清VEGF和Ang-1水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 不同时间行小骨窗微创血肿清除术高血压脑出血两组手术前后血清血管内皮生长因子和血管生成素1水平比较

注：观察组均在发病6 h内进行手术，对照组均在发病6～24 h内进行手术；与本组术前同一指标比较，bP<0.01

2.4手术前后血清炎性因子水平比较 术前，两组血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后3 d，两组血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均较术前降低，差异有统计学意义(观察组：t=14.828、P<0.001，t=29.839、P<0.001，t=17.169、P<0.001；对照组：t=7.078、P<0.001，t=20.815、P<0.001，t=10.435、P<0.001)。术后3 d，观察组血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 不同时间行小骨窗微创血肿清除术高血压脑出血两组手术前后血清炎性因子水平比较

注：观察组均在发病6 h内进行手术，对照组均在发病6～24 h内进行手术；与本组术前同一指标比较，bP<0.01

2.5术后并发症比较 观察组术后并发症总发生率为15.38%低于对照组术后并发症总发生率27.91%，但两组比较差异无统计学意义(χ2=2.221，P=0.136)，见表5。

表5 不同时间行小骨窗微创血肿清除术高血压脑出血两组术后并发症比较[例(%)]

注：观察组均在发病6 h内进行手术，对照组均在发病6～24 h内进行手术

3 讨论

HICH是高血压主要并发症和脑出血常见类型，多见于50～70岁人群，发病率随着高血压患者数量增加而快速上升，且致残率和病死率较高，是世界范围内重要公共卫生问题[6]。有文献报道HICH在初发脑梗死患者中占比10%～15%，病死率可达50%，且存活患者中仅有28%～35%有独立生活能力[7-8]。我国HICH患者数量较多，给家庭和社会均带来沉重压力和负担，严重影响人们生活水平，故积极寻找有效治疗方法，提高患者生存率和生活质量是现阶段神经外科工作和研究重点。

小骨窗微创血肿清除术是在传统开颅手术基础上发展而来，通过在患侧颞部钻孔形成3.0 cm×4.0 cm小骨窗，沿外侧裂或皮质向血肿腔造瘘并清除血肿，其优势为创伤小且快捷易行，但由于手术视野偏小，对术者操作水平要求相对更高，且对出血量大的患者手术效果较差[9]。本研究中HICH患者出血量在26～104 ml，均采用小骨窗微创血肿清除术进行治疗，观察组均在发病6 h内进行手术，对照组均在发病6～24 h内进行手术，结果显示两组手术时间和血肿清除率大致相同，观察组术中出血量多于对照组，住院时间短于对照组。说明超早期小骨窗微创血肿清除术治疗HICH可导致术中出血量增加，但利于患者术后康复。本研究术后6个月时采用MBI评估比较两组日常生活能力，结果显示两组治疗效果比较差异有统计学意义；观察组治疗有效率为94.23%高于对照组治疗有效率79.07%，差异有统计学意义。说明超早期小骨窗微创血肿清除术治疗HICH有利于改善患者远期独立生活能力，手术效果体现出明显优势。分析其原因主要是因为HICH患者行超早期小骨窗微创血肿清除术能快速缓解血肿占位效应和降低颅内压，减少邻近脑组织受压和移位，同时及时清除血肿有利于减轻脑组织出血后继发性损伤，对保护正常脑组织和减轻神经功能缺损具有重要意义[10-11]。

VEGF是目前发现的唯一特异性作用于血管内皮细胞的生长因子，能激活内皮细胞并促进血管形成，同时还兼有神经细胞保护作用。文献报道不同阶段脑出血患者血清VEGF水平波动明显，随病程延长而逐渐升高，其原因为血肿压迫周围正常血管，导致脑组织缺血和缺氧，进而引起VEGF应激性分泌增加[12-14]。血管生成素为一类分泌型生长因子，其中Ang-1具有维持内皮细胞稳定性及促进血管形成和成熟等生理作用，文献报道正常情况下血清Ang-1表达水平极低，但在发生脑缺血时会大量分泌以改善缺血症状[15-16]。本研究结果显示，术前，两组血清VEGF和Ang-1水平比较差异无统计学意义；术后3 d，两组血清VEGF和Ang-1水平均较术前降低，观察组血清VEGF和Ang-1水平低于对照组，差异有统计学意义。分析术后3 d两组血清VEGF和Ang-1水平较术前降低的原因为经过小骨窗微创血肿清除术解除HICH患者血肿占位效应后，脑组织缺血状态改善；术后3 d观察组血清VEGF和Ang-1水平低于对照组的原因为超早期手术有利于快速恢复脑组织灌注，缓解脑组织缺血状态，从而能减轻脑组织继发性损伤并提升治疗效果。HICH患者脑组织继发性损伤脑出血与炎症反应关系密切。hs-CRP、IL-6及TNF-α均为重要炎性因子，可增加血管通透性并诱导白细胞及其他炎性因子浸润。脑出血和手术均可引起脑组织损伤和炎症反应。有研究报道对HICH患者手术清除血肿有利于降低血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平，且微创手术较传统开颅手术更为有效[17]。本研究结果显示，术前，两组血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比较差异无统计学意义；术后3 d，两组血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均较术前降低，观察组血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义。表明采用小骨窗微创血肿清除术治疗HICH有利于减轻脑组织损伤和炎症反应，从而促进患者康复，超早期手术因可更早缓解脑组织受压和缺血症状，相对其他时间手术更有利于降低炎症反应水平，这可能是其手术效果更好的另一重要原因。目前限制超早期小骨窗微创血肿清除术治疗HICH开展的主要因素为过早手术易导致颅内再出血发生，增加患者残疾或死亡风险，且小骨窗微创血肿清除术止血难度较大，因此患者术后再出血发生风险更高，可能会对患者预后造成不利影响[18]。本研究结果显示，观察组术后并发症总发生率为15.38%低于对照组术后并发症总发生率27.91%，但两组比较差异无统计学意义。表明超早期小骨窗微创血肿清除术治疗HICH具有良好的安全性和可行性。

综上所述，超早期小骨窗微创血肿清除术治疗HICH可及早解除血肿占位效应，改善脑组织缺血状态，降低机体炎症反应水平，提升患者术后康复速度和独立生活能力，且安全性较高。