培美曲塞和吉西他滨联合阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床效果及安全性分析

薛英杰，贾 靖，吴 杨，邵 董，赵美芝，薛英超

随着科技的不断进步发展，治疗方法的不断改进，分子靶向药物和化学治疗的应用，以及多学科综合治疗模式的开展，使得近年来肺癌的治疗效果有显著提高。由于肺癌早期发现比较困难，70%～80%肺癌患者因诊断时病期太晚而失去了手术治疗的机会，当前临床肺癌的主要治疗手段是手术和化学治疗，90%以上的肺癌患者需要接受化学治疗，化学治疗成为肺癌有效的治疗手段之一[1-2]。化学治疗对无论早期或晚期的小细胞肺癌效果均较肯定，早期通过化学治疗治愈的小细胞肺癌约占1%[3-5]。本研究选取定州市人民医院收治的非小细胞肺癌应用培美曲塞和吉西他滨联合阿法替尼治疗，观察其临床治疗效果、生活质量改善情况以及不良反应发生情况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年6月—2018年6月定州市人民医院收治的符合纳入及排除标准的晚期非小细胞肺癌120例作为研究对象，按照化学治疗方案不同将其分为观察组和对照组两组各60例。观察组男36例，女24例；年龄31～62(47.86±3.68)岁。病程3～18(11.47±2.37)个月。病灶部位：左侧58个，右侧62个。腺癌33例，鳞癌27例。国际抗癌联盟(UICC)肺癌TNM分期[6]：ⅢA期20例，ⅢB期17例，Ⅳ期23例。对照组男41例，女19例；年龄33～63(48.15±3.54)岁。病程3～18(11.43±2.31)个月。病灶部位：左侧67个，右侧53个。腺癌37例，鳞癌23例。国际抗癌联盟(UICC)肺癌TNM分期[6]：ⅢA期17例，ⅢB期15例，Ⅳ期28例。两组性别、年龄、病程、病灶部位、病理类型及TNM分期比较差异无统计学意义(χ2=0.90、P=0.34；t=0.43、P=0.66;t=0.04、P=0.96;χ2=1.35、P=0.24;χ2<0.01、P=0.97；χ2=0.35、P=0.55，χ2=0.17、P=0.68，χ2=0.92、P=0.33)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①经组织学或病理学检查证实诊断，临床不能手术或不可切除(包括拒绝手术)的晚期非小细胞肺癌；②预计生存期>3个月，有可测量病灶；③均为初治患者，既往未接受过放射治疗和化学治疗；④患者和(或)其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2.2排除标准 ：①无病理学诊断者；②存在较为严重心力衰竭及肝肾功能障碍等疾病者；③对本研究所用药物过敏和过敏体质者；④多发脑转移者。

1.3治疗方法 ①化学治疗预处理：所有患者每次用药前30 min静脉滴入地塞米松5 mg，静脉滴注西咪替丁400 mg，肌内注射苯海拉明50 mg；化学治疗期间均常规给予5-羟色胺受体拮抗剂预防性止吐及营养支持药预防不良反应；治疗期间每周复查血常规，每2周复查肝肾功能，并密切观察患者血液学及胃肠道不良反应情况。②化学治疗方法：对照组接受培美曲塞联合阿法替尼方案化学治疗，培美曲塞(生产公司：上海凯茂生物医药有限公司，批准文号：国药准字H20123010)500 mg/m2，第1天静脉滴注，21 d为1个周期；阿法替尼(生产公司：上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字：J20170029)40 mg每天1次口服，餐前至少1 h或餐后3 h服用，21 d为1个周期。观察组在对照组治疗基础上，加用吉西他滨[生产公司：齐鲁制药(海南)有限公司，批准文号：H20113285]1000 mg/m2，第1天、第8天静脉滴注30 min，21 d为1个周期。两组首次化学治疗前1～2周口服叶酸，直至化学治疗结束后3周。两组共化学治疗4～6个疗程。

1.4观察指标及评估标准 观察比较两组治疗后1个月临床效果、治疗前及治疗后3个月生活质量及疼痛程度，以及治疗过程中不良反应发生情况。①治疗效果评估：近期治疗效果参照国际新的实体瘤疗效评价标准(RECIST)[7]进行评估，治疗后1个月根据治疗前后胸部CT检查肿瘤变化情况对两组近期治疗效果评价。完全缓解(CR)：所有目标病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解(PR)：基线病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；病灶稳定(SD):基线病灶最大径之和有减少但减少<30%或有增加但增加<20%，无新病灶出现，维持4周以上；病灶进展(PD)：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。疾病控制(DCR)=CR+PR+SD。②生活质量评估：采用生活质量评分量表(QOL)[8]对两组生活质量评估，该量表把生活质量分为12个因素，每个因素分为5个等级从正常逐渐至不良，分值越高提示生活质量越好，总分评估结合各因素进行。③疼痛程度评估：采用视觉模拟评分法(VAS)[9]对两组疼痛程度评估，疼痛强度由0～10 cm标尺来表示，1～3分为轻度疼痛可以忍受，3～7分为中度疼痛难以忍受，7～10分为重度疼痛无法忍受、妨碍正常活动，评分越高疼痛越明显。④不良反应发生情况：治疗过程中不良反应包括血小板减少、消化道反应、白细胞减少、肝损伤及脱发。

2 结果

2.1临床效果比较 治疗后1个月，观察组DCR率91.67%高于对照组DCR率71.67%，差异有统计学意义(χ2=4.14，P=0.04)，见表1。

表1 采用不同化学治疗方案治疗的晚期非小细胞肺癌治疗后1个月临床效果比较[例(%)]

注：观察组采用培美曲塞和吉西他滨联合阿法替尼治疗，对照组采用培美曲塞联合阿法替尼治疗；aP<0.05

2.2生活质量和疼痛程度比较 治疗前，两组QOL和VAS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后3个月，观察组与对照组QOL评分均较治疗前升高(t=17.75，P<0.01；t=13.79，P<0.01)，VAS评分均较治疗前降低(t=6.20，P<0.01;t=2.26,P=0.02)，差异有统计学意义。治疗后3个月，观察组QOL评分高于对照组，VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 采用不同化学治疗方案治疗的晚期非小细胞肺癌两组治疗前后生活质量和疼痛程度比较分)

注：观察组采用培美曲塞和吉西他滨联合阿法替尼治疗，对照组采用培美曲塞联合阿法替尼治疗；与本组治疗前同一指标比较，aP<0.05，bP<0.01

2.3不良反应发生情况比较 治疗过程中，观察组总不良反应发生率为28.33%低于对照组总不良反应发生率71.67%，差异有统计学意义(χ2=22.53，P<0.01)，见表3。两组出现不良反应者均经相应处理后不良反应消失或明显缓解。

3 讨论

肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤，全球每年发病率在120万以上，亦是导致人类癌性死亡的首位疾病，据统计肺癌的病死率占恶性肿瘤总体病死率的22.56%[10]。肺癌按照病理检查结果分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌,非小细胞肺癌患者占比80%～90%[11]。肺癌的治疗方法包括多种，如生物免疫治疗、分子靶向治疗、手术治疗、化学治疗及放射治疗等[12]，临床根据患者身体状态等各项指标综合分析来选择治疗方法。随着肺癌研究的不断进步发展，其治疗方法也不断改进，近年来多科综合治疗模式应用使肺癌治疗效果有显著提高[13-15]。

表3 采用不同化学治疗方案治疗的晚期非小细胞肺癌两组治疗过程中不良反应发生情况比较[例(%)]

注：观察组采用培美曲塞和吉西他滨联合阿法替尼治疗，对照组采用培美曲塞联合阿法替尼治疗；bP<0.01

以往研究对化学治疗单独用药和联合铂类用药治疗肺癌效果进行比较，结果发现联合铂类用药会使化学治疗的不良反应升高，但会显著提高患者临床缓解率和生存期[16-17]。有学者将三联药物和二联药物化学治疗肺癌进行比较，结果发现三联药物可提高肺癌患者临床缓解率，降低化学治疗不良反应，但在延长生存期中无明显优势[18-19]。有研究报道培美曲塞和阿法替尼联合应用治疗肺癌具有协同增效作用，能明显延长肺癌患者无疾病进展生存期[20]。本研究观察组采用培美曲塞和吉西他滨联合阿法替尼治疗，对照组采用培美曲塞联合阿法替尼治疗，结果显示，治疗后1个月，观察组DCR率91.67%显著高于对照组DCR率71.67%。表明观察组较对照组临床效果显著，提示采用培美曲塞和吉西他滨联合阿法替尼较采用培美曲塞联合阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌可对肿瘤细胞起到抑制作用，阻断肿瘤细胞合成，使肿瘤细胞停止生长。本研究对两组治疗后3个月生活质量和疼痛程度进行比较，结果显示，治疗前，两组QOL和VAS评分比较差异均无统计学意义；治疗后3个月，观察组与对照QOL评分均较治疗前升高，VAS评分均较治疗前降低；观察组QOL评分高于对照组，VAS评分低于对照组，差异有统计学意义。说明在治疗后观察组较对照组能更有效改善患者生活质量，减轻患者疼痛程度。本研究还对两组治疗过程中不良反应发生情况进行比较，结果显示，治疗过程中，观察组总不良反应发生率28.33%低于对照组总不良反应发生率71.67%，差异有统计学意义。说明观察组较对照组可降低不良反应发生率，安全性较好。提示对于因体质原因不耐受铂类方案的肺癌患者可将培美曲塞联合吉西他滨作为一线化学治疗方案。

总之，培美曲塞和吉西他滨联合阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌效果显著，可提高患者生活质量，减轻患者疼痛程度，且总不良反应发生率较低。