多囊卵巢综合征的发病机制及药物治疗进展

刘霞

天津市河西区妇产科医院 (天津 300202)

多囊卵巢综合征(PCOS)是因内分泌和代谢异常导致的疾病，在育龄期妇女中发病率较高，以持续无排卵、雄激素过高、卵巢多囊样改变为主要特征，且伴有肥胖及胰岛素抵抗，不仅影响女性内分泌功能，还可导致不孕不育，诱发高胰岛素血症、子宫内膜癌等多种疾病，甚至可影响患者的整体外貌[1-2]。目前，关于PCOS的发病机制尚无统一定论，因此治疗方法较为多样，特别是药物治疗手段[3]。为达到良好的治疗效果，对PCOS患者发病机制的确认以及相应药物治疗方案的选择尤为重要。基于此，现就PCOS的发病机制及药物治疗进展进行如下综述。

1 发病机制

PCOS发病机制尚无统一定论，根据罹患此病患者的内分泌特点，目前研究要点主要有以下几个。

1.1 下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱

因调节功能紊乱，患者垂体对下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)敏感性提升，促黄体生成素(LH)释放量增加；LH过多则可对卵泡间质及卵泡膜细胞产生刺激，促使其释放过量雄激素，与此同时还可对卵巢起到诱导作用，进而合成胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)受体，提升其结合量，且可促进卵泡膜细胞增加和卵巢雄激素的分泌。冷芹[4]研究表明，临床中近90%的PCOS患者存在雄激素水平过高情况，高雄激素可阻碍卵泡成熟，使发育过程中的卵泡闭锁，降低雌二醇(E2)分泌水平。何晓彤等[5]研究表明，异常水平的雌激素可刺激下丘脑与垂体使其分泌过量的LH，而对卵泡刺激素(FSH)的负反馈可降低FSH总量，LH升高又可抑制卵泡发育和排出，促使雄激素分泌，由此形成恶性循环，引发PCOS。

1.2 胰岛素抵抗及高胰岛素血症

50%左右的PCOS患者均有一定程度的胰岛素抵抗(IR)与高胰岛素血症，其中肥胖型患者表现更加突出。冯塬媛等[6]研究发现，高水平胰岛素可刺激垂体，使其释放LH的脉冲幅度扩大，而高水平的LH可作用于卵泡膜细胞，使其分泌过量雄激素，与此同时，肝脏可因高胰岛素血症减少性激素结合球蛋白(SHBG)的形成，提高游离雄激素量。李亚芳等[7]研究表明，胰岛素的高水平状态可对卵巢间质细胞产生作用，促使其分泌过量雄激素，继而导致卵泡闭锁，抑制排卵。胰岛素抵抗与高雄激素血症属于恶性循环，睾酮可促进内脏脂肪分解，导致游离脂肪酸水平升高，进一步增强胰岛素抵抗。

2 药物治疗

根据PCOS发病机制，目前最常用的药物治疗方法有以下几个。

2.1 抗雄激素治疗

高雄激素血症外在表现为痤疮、脱发、多毛、脂溢性皮炎，目前抗雄激素治疗的常用药物为短效避孕药及螺内酯。

2.1.1短效避孕药

常用短效避孕药包括去氧孕烯炔雌醇片、屈螺酮炔雌醇片及炔雌醇环丙孕酮片等，作用原理是炔雌醇提升性激素结合蛋白量从而使游离睾酮量下降，孕激素对LH分泌起到抑制作用，进而降低雄激素水平。张盼兮等[8]将76例PCOS患者作为研究对象，给予屈螺酮炔雌醇片(优思明)治疗的38例患者设为优思明组，给予达英短效避孕药治疗的38例患者设为妈富隆组，结果显示，治疗后两组FSH、LH、睾酮、雌酮等性激素指标均比治疗前显著降低，且优思明组的睾酮下降幅度明显大于妈富隆组，表明屈螺酮炔雌醇片治疗PCOS患者的价值较高。

2.1.2螺内酯

螺内酯是雄激素受体拮抗剂，可竞争性地与雄激素受体结合，并可降低5-α-还原酶活性，进而阻止双氢睾酮的合成，起到抗雄激素的功效，多用于治疗PCOS、多毛症、女性脱发中。因螺内酯单独使用可导致患者发生月经紊乱或月经量增多，临床多将其与短效避孕药或二甲双胍联合使用。温洁等[9]将120例PCOS患者作为研究对象，给予对照组60例患者螺内酯片治疗，给予治疗组60例患者螺内酯联合坤泰胶囊治疗，结果显示，治疗后两组LH、睾酮水平均明显下降，多毛和痤疮评分均明显升高，表明螺内酯治疗PCOS患者的效果显著。

2.2 胰岛素抵抗治疗

胰岛素抵抗及高胰岛素血症可诱发高雄激素血症，3者联合作用，可导致卵泡成熟障碍及无排卵，最终导致不孕。胰岛素抵抗在PCOS患者中占比可高达70%，且可增加代谢综合征发生风险，因此，胰岛素抵抗治疗的效果是关键。临床常用的胰岛素抵抗治疗药物为二甲双胍和噻唑烷二酮类药物。

2.2.1二甲双胍

二甲双胍属于胰岛素增敏剂，其作用机制是降低葡萄糖于肝脏处的合成，进而使外周组织充分利用葡萄糖，提高其对胰岛素的敏感性，使胰岛素与雄激素量下降，促使月经及排卵恢复。此外，二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮片联合使用的药效优于两者单一用药。丁文清[10]将112例PCOS患者作为研究对象，给予对照组56例患者炔雌醇环丙孕酮片治疗，给予试验组56例患者炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍片治疗，结果显示，试验组总有效率明显高于对照组，两组治疗后FSH、LH、E2、雌酮等性激素水平均明显改善，试验组变化幅度明显比对照组大，表明炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍片治疗PCOS患者的疗效比单一二甲双胍治疗更显著。

2.2.2噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类药物主要包括罗格列酮及吡格列酮等，其作用机制是增加周围组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，减少胰岛素和雄激素，促进排卵恢复，较适用于二甲双胍无作用效果或不耐受的PCOS患者。临床上，噻唑烷二酮类药物与炔雌醇环丙孕酮片联合使用效果更佳。王立娜[11]将80例PCOS患者作为研究对象，给予对照组40例患者炔雌醇环丙孕酮治疗，给予观察组40例患者吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮治疗，结果显示，两组治疗后性激素指标、促排卵情况、临床症状均较治疗前明显改善，且观察组改善幅度明显大于对照组，表明吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮治疗PCOS患者的效果明显优于单一炔雌醇环丙孕酮治疗。

2.3 促排卵治疗

因PCOS导致月经紊乱和不排卵可引起不孕不育，因此，促排卵治疗是解决不孕问题的首要措施。常用促排卵治疗药物为克罗米芬和来曲唑。

2.3.1克罗米芬

克罗米芬属于抗雌激素药物，是促排卵治疗的首选药物，其作用机制是干扰雌激素信号，促进促性腺激素的分泌，进而加速卵泡生长与诱发排卵。但因克罗米芬可作用于子宫内膜和宫颈，使子宫内膜变薄，宫颈黏液稀少、黏稠，不适宜精子生存和穿透，因此，在临床中应在近排卵期与一定量的戊酸雌二醇等天然雌激素联合使用。朱琴等[12]选择98例PCOS患者，给予对照组49例患者克罗米芬治疗，给予观察组49例患者小剂量雌激素联合克罗米芬治疗，结果显示，观察组多毛、痤疮评分明显比对照组低，睾酮、LH、E2、FSH、孕酮水平明显优于对照组，表明雌激素联合克罗米芬可显著改善PCOS患者的性激素水平，缓解其临床症状。

2.3.2来曲唑

来曲唑是一种芳香化酶抑制剂，其作用机制是阻止雄激素转化为雌激素，从而促进卵泡形成和排出。该药的优势在于半衰期短，可被快速清除；不经雌激素受体，故并不会作用于宫颈及子宫内膜；卵泡发育开始后，雌激素负反馈抑制作用可对FSH的分泌量与分泌时间进行调节，确保优势卵泡正常发育，从而避免因多卵泡发育导致的卵泡过度刺激综合征或者多胎妊娠。韦娟冰[13]选择88例PCOS患者，给予对照组42例患者2.5 mg/d来曲唑治疗，给予试验组46例患者5 mg/d来曲唑治疗，结果显示，试验组排卵率、妊娠率均高于对照组，表明来曲唑5 mg/d剂量与2.5 mg/d剂量相比，可显著提升PCOS患者的妊娠率。

2.4 中西医结合治疗

中医学认为，PCOS的病因与病机为痰湿、痰瘀及血瘀的综合作用，所以中医治疗应着重于祛湿化痰和活血化瘀。戴梅和李华[14]给予对照组64例PCOS不孕患者克罗米芬治疗，给予治疗组62例PCOS不孕患者益肾调肝汤加减治疗联合克罗米芬治疗，结果显示，治疗组总有效率明显高于对照组，表明中西医结合治疗PCOS患者的临床价值较高。尹倩等[15]将64例肥胖型PCOS患者作为研究对象，给予对照组32例患者来曲唑治疗，给予观察组32例患者来曲唑联合补肾化痰方治疗，结果显示，治疗后观察组中医证候评分低于对照组，妊娠率高于对照组，两组E2、LH水平均比治疗前有明显提升，但观察组变化幅度更大，表明在西医治疗的基础上加用补肾化痰方可显著改善肥胖型PCOS患者的内分泌水平，优化其妊娠结局。

综上所述，PCOS发病机制尚不明确，且目前治疗此病患者的药物方案较多，临床可根据患者疾病内在及外在表现特点，综合药物适应证，并考虑患者自身治疗需求，选择对应的药物治疗方案，以达到最佳的治疗效果。