老年糖尿病肾病发病机制、诊断及治疗的研究进展

刘 曼

天津市河西区康复医院内科 300000

糖尿病虽然是临床上最为常见的慢性病，但是目前临床上尚无彻底有效的根治方法，只能通过长期服用药物来对患者的血糖水平进行有效控制。如果患者血糖水平长期处于较高水平容易引发一系列严重并发症，严重威胁患者的身体健康和生命安全。因此，对于老年糖尿病肾病发病机制、诊断及治疗研究具有重要意义。

1 糖尿病肾病发病机制

目前学术界关于糖尿病肾病发病机制尚未形成统一明确认识，主要认为其是由多种因素共同作用所致。糖尿病肾病发病机制主要包括五个方面。一是表观遗传学，该理论是指对基因核苷酸序列不进行改变的情况下来对基因表达的可遗传的变化开展研究，表观遗传学研究认为微RNA和DNA甲基化在糖尿病以及糖尿病肾病的发病过程中发挥作用[1]。二是糖代谢紊乱，大量临床研究表明多种通路以及因子的异常与糖代谢异常以及糖尿病肾病发病之间具有密切关系。高血糖环境能够有效激活蛋白激酶C通路，该通路激活后会促使生长因子以及细胞因子大量生成，在很大程度上损失了内皮细胞的功能，对肾小球的滤过屏障产生不利影响[2]。除此之外，多元醇通路和一氧化碳以及内皮型一氧化氮合酶等也会引发糖代谢紊乱，进而导致糖尿病肾病的产生。三是肾脏血流动力学改变，大量的免疫球蛋白以及纤维蛋白原在高血糖环境下容易在肾小球血管内膜发生沉积，导致患者肾脏出、入球小动脉血管壁产生玻璃样改变，降低了血管弹性，促使肾小球血流动力学特征产生变化[3]。通常来说，早期糖尿病主要会对肾脏入球小动脉及邻近的血管产生影响，随着病情的进一步发展，会逐渐导致高阻、低流速、低灌注血流动力学特征的改变。四是胰岛素抵抗，内皮细胞合成一氧化氮的量会随着胰岛素抵抗程度的增加而逐渐降低，影响一氧化氮的生物利用度，促使肾小球血管的收缩—舒张机制改变，使肾小球处于高滤过状态[4]。除此之外，胰岛素抵抗还能够对有效降低纤溶酶原激活物抑制剂的含量，对基质金属蛋白酶的激活起到抑制作用，降低肾细胞外基质的降解，导致糖尿病肾病的产生。五是炎症反应，患者糖代谢紊乱和肾脏血流动力学特征的变化在加重肾脏组织损伤的同时，也会对炎性介质以及炎性因子的产生起到有效的促进作用，导致肾间质发生纤维化、肾小球发生硬化、肾小管发生萎缩，增加了糖尿病肾病产生的风险[5]。

2 糖尿病肾病的诊断研究

2.1 糖尿病肾病的分期 目前国际上微量白蛋白尿的界定标准为尿白蛋白排出率为20～200μg/min或者30～300mg/24h。基于尿白蛋白排出率以及结构学特征的差异，可以将糖尿病肾病分为5期，Ⅰ期为尿白蛋白排出率<20μg/min或者30mg/24h，主要特征为肾体积增大，肾小球毛细血管灌注压及内压增高以及肾小球滤过率增高等，患者经过适当治疗便可以恢复正常。Ⅱ期为尿白蛋白排出率<20μg/min或者30mg/24h，主要表现为肾小球系膜基质增加以及基底膜增厚等，同时患者肾小球结构发生变化，在运动或者应激后患者排泄增加，在祛除诱因后经过适当治疗患者可以恢复。Ⅲ期为尿白蛋白排出率20～200μg/min或者30～300mg/24h，属于糖尿病肾病早期，患者血压较正常值偏高，该阶段通过降低患者血压可以有效降低尿微量白蛋白的排出。Ⅳ期为尿白蛋白排出率>200μg/min或者300mg/24h，属于糖尿病肾病临床期，患者症状表现为高血压、水肿以及低白蛋白血症，部分患者开始出现氮质潴留和糖尿病眼底病变，患者的肾小球基底膜和系膜基质进一步增加，肾小球荒废。Ⅴ期属于肾病终末期，由于肾小球荒废导致尿蛋白排泄降低，患者肾小球滤过率<10ml/min，尿素氮以及血肌酐水平升高，高血压、水肿以及低白蛋白血症加重，部分患者开始出现尿毒症，该阶段更多的肾小球出现荒废，患者肾脏滤过功能严重下降，导致肾衰竭发生[6]。基于以上分析，仅仅通过对糖尿病患者检测其尿常规来分析其肾脏的改变还存在明显不足，需要对尿白蛋白排出率进行定期测量，才能对糖尿病肾病进行更好的诊断[7]。同时应该注意对于部分老年2型糖尿病患者来说，多种因素均有可能导致尿微量白蛋白的出现，比如高血压以及炎症反应性疾病等，因此尿微量白蛋白不是糖尿病肾病的特有临床特征。相关研究表明约有20%的老年人存在尿微量白蛋白，并且与高血压具有密切关系。

2.2 早期诊断标志物 糖尿病肾病患者如果不及时采取积极有效的治疗措施，容易导致病情发生恶化，最终发展为终末期肾病。目前临床用于肾功能评价的指标有很多，比如β2-MG和CysC等。其中β2-MG属于分子量较小的血清蛋白，具有相对稳定的血清浓度，容易通过肾小球滤膜。相关研究显示血清中的β2-MG在肾小球滤过功能下降的情况下会升高[8]。但是引起β2-MG含量发生变化的因素有很多，比如各种免疫性疾病(器官移植排斥反应、恶性肿瘤以及系统性红斑狼疮等)，因此在采用β2-MG分析肾功能时，应该首先排除其他因素的影响。可以将β2-MG作为糖尿病肾病早期诊断的敏感指标[9]。CysC属于分子量非常小的非糖化碱性蛋白质，它在被近曲小管重吸收后会完全分解，不再重返血液，所以对肾小球滤过功能分析具有较高的敏感度。应用CysC评估肾脏功能的优势主要包括四个方面：一是完全可以取代全血检测；二是可以有效反映体表面积和肌酐清除率；三是不用对患者的尿液进行24h收集；四是有效避免放射性检测[10]。相关研究表明CysC在不同年龄段具有较好的稳定性，不同个体之间的差异较小，因此可以针对不同的年龄段设置参考值。CysC是目前糖尿病肾病较为有效，且简单方便的检测方式。

2.3 彩色多普勒血流显像以及肾动脉显像 对于早期糖尿病肾病患者来说，肾脏的体积在尿微量白蛋白出现之前便已经发生改变，并且其肾脏的彩色血流丰富程度会随着尿蛋白的增加而降低。采用彩色多普勒血流显像技术能够对患者的肾脏的血流及血流动力学特征进行有效监测，进而用来辅助对糖尿病肾病的早期诊断[11]。肾动态显像技术可以对肾小球滤过率有效反映，同时还可以反映双肾实质摄取、血流灌注及排泄影像。因此可以基于肾动态显像得到的肾脏摄取高峰时间推后、半排时间延长等特征辅助开展早期糖尿病肾病诊断。

2.4 肾脏穿刺活检 糖尿病肾病的病例特点主要体现在肾小球基膜增厚，系膜基质增多，出入球小动脉发生透明样改变、形成K-W结节和微血管瘤。肾脏穿刺活检可以对各种病理特征进行有效分析，因此是临床确定糖尿病肾病患者肾脏病变程度的金标准[12]。但是相对来说，该技术对于利用其他技术能够明确诊断的糖尿病肾病患者帮助不大，而对于临床难以有效确诊的糖尿病肾病患者具有重要意义，比如存在糖尿病史，同时具有微量白蛋白尿，还存在肾功能损伤以及高血压等指标，而临床又难以有效确诊，此时采用肾脏穿刺活检技术可以对患者进行有效诊断。

3 糖尿病肾病的治疗研究

3.1 一般性治疗 一般性治疗主要是指针对患者的糖尿病、高血压以及血脂异常等进行针对性治疗。严格控制糖尿病肾病患者的血糖水平是早期治疗的基础，可以有效延缓糖尿病肾病的发生。目前临床常用的降糖药物主要包括双胍类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶(DPP)-4抑制药、胰高血糖素样肽(GLP)-1类似物及胰岛素等。大量临床研究表明，双胍类药物、DPP-4抑制药物、GLP-1类似物及噻唑烷药物既可以有效控制患者的血糖水平，还可以降低尿蛋白水平，对肾脏起到有效保护作用，延缓糖尿病肾病的发展。2015年美国糖尿病协会制定的糖尿病医学诊疗标准中关于老年糖尿病患者的治疗建议将糖化血红蛋白控制在7.5%之内。对糖化血红蛋白水平的控制可以有效延缓糖尿病肾病的进程，但是对于可能发生低血糖的患者，应该适当放宽治疗标准[13]。同时对于老年糖尿病患者采用强化血糖治疗措施，比如联合用药、注射胰岛素以及频繁采血对血糖水平进行检测等，会在很大程度上降低患者的生活质量。相关研究表明在相同强化血糖治疗的情况下，>75岁老年人群发生低血糖的概率是正常人群的2倍。因此应该将提高生活质量作为老年糖尿病患者治疗的主要目标。肾功能的减退通常情况下伴随血压的升高，而血压升高又会反过来加重对肾脏的损伤，因此将患者血压水平控制在合理范围内有助于糖尿病肾病患者的治疗和预后。相关研究表明对于糖尿病肾病患者应该将血压控制在134/82mmHg(1mmHg=0.133kPa)以下[14]。目前临床主要应用血管紧张素转化酶抑制剂对糖尿病肾病的血压进行针对性治疗，具有较好的治疗效果。此外，脂代谢紊乱也会加重肾小管及肾小球的间质纤维化。临床主要采用贝特类药物以及其他他汀类药物进行治疗。

3.2 特异性治疗 特异性治疗主要包括内皮素受体拮抗剂、抗凝及改善微循环药物、抗DGIV反应药物以及抗纤维化药物[15]。内皮素受体拮抗剂具有收缩血管作用，可以通过降低患者的尿蛋白对肾脏起到有效的保护作用。但是在治疗过程中可能会引发液体潴留等不良事件。抗凝及改善微循环药物可以有效延缓糖尿病肾病的进程，同时对于具有其他合并症的老年糖尿病肾病患者也具有改善微循环的作用。抗DGIV 反应药物可以有效降低尿蛋白水平，对肾脏起到保护作用，目前应用维生素D来延缓糖尿病肾病进程已经成为临床治疗的新方向。抗纤维化药物可以防止和逆转组织纤维化，延缓糖尿病肾病进展。

综上所述，多种因素，如个体代谢紊乱、肾脏血流动力学异常以及遗传因素等均有可能导致老年糖尿病肾病发生。目前老年糖尿病肾病虽然不能完全治愈，但是通过采取积极有效的治疗措施，可以有效延缓老年糖尿病肾病的进程，在治疗过程中应该考虑患者的年龄、身体状况等，制定针对性、个性化治疗方案。