重症患者膈肌功能障碍研究进展

李大亮 蒋林青 唐国生

贺州广济医院重症医学科，广西贺州市 542899

呼吸肌在人体的呼吸运动过程中起着非常重要的辅助作用。尤其是对于需要有创机械通气的患者，膈肌功能的好坏往往决定了患者最终脱机的成败。近年研究显示膈肌功能障碍在重症患者中很常见，机械通气患者出现膈肌功能障碍的概率为60%～80%[1-2]。膈肌功能障碍发生时，将会导致机械通气患者脱机失败、呼吸机使用时间延长、病死率增加、住院时间延长以及医疗费用增多[3-4]，这极大地加重了公共医疗资源的消耗。然而对于膈肌功能障碍由于缺乏好的评估和监测手段往往容易被忽视。为提高临床医务人员对其认识提供帮助，本文现就重症患者膈肌功能障碍近年研究进展综述如下。

1 重症患者膈肌功能障碍的主要病因及机制

临床上常见的导致膈肌功能障碍的原因主要有几类：(1)呼吸中枢兴奋性下降：可见于各种颅脑疾病(如脑出血、脑干损伤等)及治疗过程使用镇静药物等；(2)周围神经元病变及神经肌肉接头病变：如急性感染性多发性神经炎、重症肌无力、大剂量使用肌松药物等；(3)呼吸肌自身收缩能力减弱：如机械通气引起膈肌功能不全、严重营养不良、甲状腺功能衰退等。在ICU重症患者中膈肌功能障碍通常是长时间机械通气引起的，即所谓的呼吸机相关性膈肌功能障碍(VIDD)。除此之外，有研究表明脓毒血症及其他一些系统性感染在导致ICU患者膈肌功能障碍的发生也起着重要作用，即感染相关性膈肌功能障碍(脓毒血症相关性膈肌功能障碍)[5]。

1.1 呼吸机相关性膈肌功能障碍 以往研究表明机械通气>12h患者吸气时产生的跨膈压较正常人明显下降，在控制模式下机械通气18h就可以导致膈肌废用性萎缩,膈肌萎缩则容易导致患者咳嗽无力、脱机困难，机械通气时间延长。引起ICU重症患者VIDD的机制主要包括以下两个：(1)线粒体合成功能障碍；(2)钙离子利用障碍。线粒体功能障碍时无法为肌肉提供充足的能量(ATP)供给，进而导致膈肌收缩力减弱；同时因为ATP生成不足，线粒体膜上的活性氧化物增多破坏线粒体DNA，形成恶性循环。最终使膈肌收缩功能受到影响。Ca2+是体细胞内信号传导的重要第二信使，在激动肌细胞的电活动中发挥重要作用。研究显示[6]机械通气可导致肌质网摄取钙离子的能力受损，同时也引起肌肉细胞上钙离子释放通道兰尼碱受体(RYR)发生重塑,从而影响肌肉细胞在收缩过程中钙离子的摄取和释放，使得细胞内钙离子利用障碍，最终会引起膈肌单位面积收缩力明显下降。机械通气过程中膈肌萎缩在以往的很多研究中被证实真实存在,这一点在动物实验及患者研究中都得到证实。机械通气时，缺氧、代谢底物堆积、线粒体功能障碍产生过量活性氧(ROS)，膈肌细胞中过量的ROS可激活钙蛋白酶和半胱天冬酶，导致膈肌骨架蛋白大量降解、肌原纤维分解断裂、肌纤维内结构萎缩。溶酶体酶则可能介导了膈肌的自体吞噬作用，引起膈肌蛋白水解，膈肌萎缩，具体作用机制有待进一步研究[7]。

1.2 感染相关性膈肌功能障碍 Supinski等[8]研究显示，在ICU机械通气患者中，感染患者平均跨膈压(pditw)为5.5cmH2O，而未受感染的患者平均pditw为13cmH2O，两组患者pditw比较具有显著差异(P均<0.001)，提示感染患者膈肌功能更容易受损。在另一份报告中，Demoule等[5]在一项关于机械通气患者的研究中发现了类似的关系，即受感染患者的膈肌收缩强度大约是未受感染患者的一半。还有研究显示急性感染能在24h内可以使膈肌收缩力下降80%[9]。感染导致膈肌功能障碍其主要机制考虑为：机体受到感染时可引起膈肌内多种促炎基因的上调，包括多种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6等[10]，有证据表明这些细胞因子参与了脓毒症所致的膈肌功能障碍。炎症因子的大量表达可能使膈肌细胞内线粒体功能障碍及钙离子利用障碍，从而导致了膈肌收缩功能下降。研究表明脓毒症患者比其他休克患者导致的膈肌功能障碍更严重，是ICU患者膈肌功能障碍的主要独立危险因素之一。

2 膈肌功能障碍评估方法

2.1 传统评估方法 以往的研究主要是通过观察患者呼吸形态的改变、监测呼吸力学指标、膈肌肌电图及膈肌电信号技术评估膈肌功能,以及膈肌X线、CT等。呼吸形态的改变是临床判断膈肌功能状态的一种较为直观的方法。膈肌功能障碍患者常有呼吸改变，如呼吸频率加快、肋间肌肉运动增加、运动自相矛盾等。但是，它的判断是主观的，不能作为客观的评价指标。常用的呼吸力学指标为最大吸气压(PiMax)和跨膈压。跨膈压在一定程度上可以反映患者中枢驱动能力，但在监测过程中需要留置胃内压及食管压的导管，操作比较烦琐，临床不宜常规开展。肌内电极监测法通过在肌肉中插入电极针或金属传感器来评价膈肌功能，从而准确地监测局部膈肌的电活动。它被认为是评价膈肌功能的“金标准”，但是在电极置入过程中容易导致出血及软组织损伤，甚至并发气胸，而且电极针准确置入比较困难[9]，影响了其应用。X线及CT评估更是需要转运患者至放射相关科室，及其不便于临床反复观察，同时也存在被射线暴露的危险。上述方法在危重患者膈肌功能监测评价的应用当中均存在有不同的缺陷，不适宜床旁实时动态的监测观察。

2.2 超声评估 近年来随着重症超声在ICU的推广应用，有学者研究发现床旁超声评价膈肌功能可无创、实时、准确地提供高质量的膈肌图像，同时可重复性及准确性较好，比较适合危重患者临床应用众多研究显示在ICU中床旁超声检查可以判断多种正常和异常的膈肌运动状况，床旁超声检查已经成为一种ICU评价重症患者膈肌功能非常有价值的可行的方法。近年来，超声对膈肌功能的评价已成为危重患者膈肌功能评价和应用的热点。在此，本文也将其作为重点进行介绍。

2.2.1 膈肌活动度的超声评估：临床上常采用超声的B型模式和M型模式两种方式进行膈肌功能检查。B模式用于实时检测横膈肌的厚度和回声是否异常，M模式用于显示横膈肌的运动曲线，评价横膈肌在一段时间内的运动方向、幅度和速度。膈肌活动度，即膈肌吸气末和呼气末之间的位移距离。测量时选用3.5～5MHz的探头，患者采用半卧位(床头摇高30°～45°)。探头置于肋缘与锁骨中线或腋前线的交点，以肝脏或脾脏作为声窗检测膈肌。超声波束指向隔膜顶部，角度不能<70°[5，11]。在B模式下，D线垂直于后膈肌。探测好最佳位置后，选择M超模式，测量膈肌随呼吸的活动度。以往的研究表明，健康成人在平静呼吸和深呼吸时膈肌活动度的正常值分别是(1.8±0.3)cm、(7.0±0.6)cm；女性(1.6±0.3)cm、(5.7±1.0)cm。男性膈肌的活动度略高于女性，这可能与不同性别的体型不同有关[4]。双侧膈肌活动度的差异一般<50%，但有研究表明双侧膈肌活动度的差异>2倍以上才算异常。膈肌活动度的测量无须专业培训，简单培训即可，且所测得的数据可重复性好[11]。

2.2.2 膈肌厚度和膈肌厚度变化率的超声评估：所谓膈肌厚度，就是指膈肌在胸廓对合带处胸膜和腹膜之间的距离。采用3.5～5MHz或者13MHz的超声探头均可获得清晰图像，可以用二维B型超声测量，也可以通过M型超声测量。测量时探头置于腋前和腋中线第8或9肋间隙，调整探头，使超声束垂直于膈肌。二维超声图像显示膈肌的组织结构为膈肌的胸膜层和腹壁层，其两侧有较高的回声，中部低回声则为膈肌肌肉层。

在吸气过程中，膈肌收缩的同时厚度增加，并分别在平静呼气末与最大用力吸气末测量膈肌厚度，据此可以算出膈肌增厚率[膈肌增厚率=(吸气末最大厚度-平静呼气末厚度)/平静呼气末厚度×100%]，一般肺容积从残气位增加到肺总量时，平均膈肌厚度变化率增加可达54%，其波动幅度在42%～78%之间。膈肌厚度变化率能反映膈肌的收缩性，是预测机械通气患者撤机成功率的良好指标。Ferrari等[11]研究显示，膈肌增厚率>36%作为自主呼吸试验成功的敏感度为82%，特异度为88%。Dinino等研究显示，膈肌增厚率>30%预测撤机成功的敏感度和特异度分别为88%和71%[10]。Dinino等认为30%～36%的膈肌厚度变化率能较准确地预测撤机结局，但目前膈肌厚度变化率的具体界值也未达成统一意见。另外，也有研究显示可以通过超声连续观察膈肌厚度的变化来指导机械通气支持的水平以预防膈肌萎缩。

2.2.3 膈肌收缩速度的超声评估：膈肌收缩速度(膈肌收缩速度=膈肌移动度/吸气时间)是评估膈肌功能指标另一重要指标。在健康成年人群中，平静呼吸时膈肌收缩速度大约为(1.3±0.4)cm/s，且与性别无关，而经鼻用力吸气时这一速度可达10cm/s。膈肌的收缩速度和膈肌的肌力之间具有相关性，快速用力吸气动作有助于准确评价膈肌收缩力的强弱，也可准确预测气管插管患者脱机的成功率。Huang等研究显示[12]，在老年患者中，右侧膈肌移动度>1.1cm，收缩速度>2.1cm/s，可以很好地预测脱机成功。

2.2.4 超声评估膈肌功能的局限性：床旁超声评估膈肌功能虽然具有无创、实时动态、可重复、无射线、无须搬运重症患者的诸多优点，但其同样也有自身局限性。首先超声检查者需要有一定的专业知识，操作医师经验不同也可能影响测量的准确性[11]。另外，在超声测量过程中也会受到许多其他因素的影响，其中最显著的缺陷之一就是声窗差，特别是在ICU患者中，其发生率可达2%～10%[5,10]。与右侧膈肌相比，左侧膈肌可能因为肠腔胀气和肺叶下降而不能获得清晰的膈肌图像。

不同体位、不同测量方法的膈肌超声检查也可能导致测量结果的偏差。平卧位时膈肌的活动度要小于坐位测量所得数值。研究显示超声直接法测量膈肌活动度和间接法测量肝脏、脾脏随呼吸活动所得膈肌活动度差值可以达到0.4mm[11]。虽然已经有通过超声评估膈肌功能来预测机械通气患者撤机成功率，但目前研究的数据仍较少，还缺乏大样本随机对照研究，膈肌功能障碍评估的标准和方法尚无法统一。鉴于超声膈肌评估的局限性，在重症患者膈肌功能评价过程当中，我们仍需寻找其他膈肌评估方法以保证不同条件下能够准确实时地评估膈肌功能。于本身就不是很厚的膈肌，这样大的差异可能会导致评估准确性受到一定的影响。

3 膈肌功能障碍的治疗与预防

对于膈肌功能障碍的患者首先要明确发生的原因。如果是由于电解质紊乱、甲状腺功能减退及各种神经系统疾病(脑卒中、颅脑损伤、重症肌无力、格林—巴利综合征等)所导致的肌无力发生，首先针对原发疾病进行相应治疗，往往可以取得较好的效果。而由于VIDD或感染相关性因素导致的膈肌功能障碍，感染的迅速控制及尽早停用呼吸机是减少膈肌功能障碍发生的基本策略，但是并不能完全阻止或逆转膈肌功能障碍的发生[12]。目前治疗和预防的主要方法包括：积极预防、使用药物以及物理康复治疗等。

3.1 药物防治 在研究VIDD和感染性膈肌功能障碍病理生理机制的基础上，我们可以探讨VIDD可能治疗途径，它们主要包括以下几个方面：少氧化应激损伤，抑制肌肉蛋白水解通路的激活 ，促进肌肉蛋白合成及增加肌肉收缩力量等。在动物模型研究表明抗氧化剂乙酰半胱氨酸能够降低机械通气引起的氧化应激反应，可以起到预防膈肌收缩功能障碍发生的作用[11]。在早年的一项外科危重患者的研究表明，用含维生素E和C抗氧化剂的添加物治疗组和没有添加抗氧化剂治疗组相比较，治疗组患者机械通气时间明显缩短。然而尽管使用抗氧化剂有一定效果，但其不良作用和特异性仍需进一步研究明确。蛋白水解系统激活也是一个重要的治疗靶点。Sferrazza等[13]在脓毒症小鼠研究模型中研究证实β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)可以显著减弱了脓毒症引起的膈肌无力。促进蛋白合成方面，Laufenberg等研究显示金精三羧酸(Aurintricarboxylic acid，ATA)可以显著增加骨骼肌蛋白质的合成，减少瘦体重的损失，是治疗脓毒血症患者膈肌功能障碍的一种潜在药物。除上述靶点药物治疗外，研究表明[13]钙增敏剂左西孟旦具有增加钙敏感性，增加膈肌收缩力作用，是一种改善呼吸衰竭及心力衰竭患者呼吸功能的新方法。

3.2 物理康复治疗 在ICU获得性虚弱(ICU-AW)预防治疗方法中，早期康复治疗可以通过锻炼能够增加肌肉力量，减少肌肉萎缩，同时还能减少氧化应激和全身炎症反应，从而起到预防及治疗ICU-AW的作用，这也给予了膈肌功能障碍治疗一种启示。体内膈肌起搏器(IDP)和体外膈肌起搏器(EDP)这两种有针对性的膈肌电刺激治疗，可以通过电磁刺激膈肌，引起膈肌收缩，从而实现对膈肌功能的保护和恢复。另外，Yang M等研究显示通过膈神经刺激治疗可以保留了18h机械通气后大鼠膈肌的收缩功能[14]。对于膈神经起搏治疗也有研究显示对全身性神经肌肉疾病引起的膈肌功能障碍并无明显益处，甚至可能会导致肌萎缩侧索硬化患者病死率增加。总之，通过各种物理康复治疗来维持膈肌收缩活动可能是治疗和预防膈肌功能障碍的一种潜在可行方法，但仍需进一步研究以证明膈神经刺激的安全性和可行性。

综上所述，重症患者膈肌功能障碍有很高的发生率，病因多样，除外一些原发性疾病外，机械通气和感染是导致重症患者膈肌功能障碍主要两大因素。床旁超声有望成为重症患者膈肌功能比较适宜的评估方法。治疗上包括积极预防、使用药物以及物理康复治疗等方式，但其疗效及安全性目前仍需要更进一步研究明确。