一种合成(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的新方法

2020-02-18何智斌刘地发郭训发古丽萍刘向宇郭烈平

山东化工 2020年1期

何智斌，刘地发，郭训发，古丽萍，刘向宇，郭烈平

(江西青峰药业有限公司，江西赣州 341000)

(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮是合成新型抗癫痫药布瓦西坦(Brivaracetam)中的关键中间体[1-2]。目前，已经有较多文献报道了该化合物的合成方法[3-4]。合成方法最早见于，Journal of American Chemical Society，1985，107，4088-4090。采用无市场供应的烯丙基对甲苯亚磺酸酯为起始物料，成本高昂，无工业化价值；在这之后，陆续有文献报道合成方法(例如：Journal of American Chemical Society，2003，125，11253-11258)，成本均高昂，无工业化价值。专利CN106008411A[5]，报道了成本相对低廉的方法。合成路线如下：

该专利描述，获得中间体6后，经水解得到中间体7，然后经硼烷二甲硫醚或者硼氢化钠还原，得到目标产物(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮。本公司在重现该专利的方法时，发现还原步骤产生大量气体，限制了进一步的工业放大。且水解还原两步收率偏低，成本相对还是较高。

因此，需求一种成本低廉、可操作性强且适合工业化生产制备(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的合成方法成了目前迫切需要解决的问题。

本文参考专利CN106008411A的方法，经过研究、优化设计了(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的合成路线，以正戊酸为起始原料，经酰化、不对称烷基化、还原、关环等一系列反应合成得到目标产物。具体合成路线如图1。

图1 (R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的合成路线
Fig.1 Synthetic route of(R)-4-Propyldihydrofuran-2(3H)-one

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

1.1.1 仪器

Agilent -LC-MS G6125C；Bruker-400核磁共振仪；ZF-113型三用紫外分析仪(上海和勤分析仪器有限公司)；LC-20AT高效液相色谱仪(岛津科技有限公司)。

1.1.2 试剂

正戊酸(上海麦克林生化科技有限公司)，4-苄基-2-恶唑烷酮(上海米修化工有限公司)，特戊酰氯(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；其他试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 合成方法

1.2.1 中间体B的合成

向30 L的反应釜中，加入428.31 g 正戊酸和6.0 L 四氢呋喃，搅拌下，加入951.23 g三乙胺，氮气保护下，降温至-15℃，滴加510.77 g特戊酰氯，滴加完毕，于-10～-5℃反应1.0 h，加入187.21 g 氯化锂，保温10 min后，滴加含600.0 g 反应物A的四氢呋喃溶液(2.4 L四氢呋喃)，控温-15～-5℃；滴加完毕，反应2.0 h后，升温中20℃，搅拌12.0 h，反应结束后，加入6.0 L 10% 碳酸钾的水溶液，搅拌10.0 min后，减压浓缩除去四氢呋喃，再加入6 L甲基叔丁基醚萃取；水相再用4.8 L甲基叔丁基醚萃取一次，最后合并有机层，有机层再分别用3.0 L 1 mol/L的盐酸和3.0 L碳酸氢钠水溶液洗涤一次，最后浓缩除去溶剂得到849.46 g，收率96.0%，纯度96.77%； ESI+，[M+H]+：262.3，[M+Na]+：284.1。

1.2.2 中间体C的合成

称取222.2.0 g B加入到5 L的反应瓶中，并加入1.60 L 四氢呋喃，氮气保护下降温至-40℃，滴加920 mL，浓度为1 mol/L 的二(三甲基硅基)氨基碱钠盐的四氢呋喃溶液，控温-40～-30℃，滴加完毕，保温1.0 h后。降温至-40℃，滴加196.51 g 2-溴乙酸叔丁酯，控温-40～-30℃；滴毕，搅拌0.5 h后，升温至15℃，反应2 h后取样检测，反应完毕。滴加1.0 L 15%的氯化铵水溶液淬灭反应，搅拌30.0 min后静置，分出有机层；有机层再用20%的氯化钠溶液洗涤一次。浓缩有机层至干，得到383 g黄色固体。用250 mL甲基叔丁基醚和1750 mL正庚烷的混合溶剂重结晶，烘干得到233.47 g白色固体，收率81.25%，纯度99.46%，手性纯度100%；式C化合物核磁数据如下：CDCl3，400 MHz， 0.89～0.93(t，3H)，1.33～1.48(m，12H)，1.61～1.67(m，1H)，2.45～2.50(dd，1H)，2.71～2.84(m，2H)，3.33～3.37(dd，1H)，4.14～4.21(m，4H)，4.64～4.68(m，1H)，7.25～7.36(m，5H)；ESI+， [M+Na]+：398.2。

1.2.3 (R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的合成

将111.00 g 化合物C和1100 mL四氢呋喃加入到2 L的三口瓶中，搅拌降温至-20℃，控温-20～-10℃，分批加入34.02 g 硼氢化钠固体，加毕，再降温至-20℃，控温-20～-15℃，滴加220 mL甲醇。滴加完毕，保温2 h，再自然升温至室温，反应2 h，反应完毕，降温至0℃，缓慢滴加500 mL 6 mol/L盐酸，滴加完毕，室温下搅拌6 h，加入500 mL甲苯，搅拌后静置分液；分出水层，有机层再用500 mL甲苯萃取一次；合并有机层，依次用500 mL水、500 mL5%的碳酸氢钠水溶液洗涤一次和500 mL饱和食盐水洗涤一次，最后无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入1000 mL正庚烷，室温下搅拌2 h后，再降温至0℃，搅拌2 h后过滤，滤饼烘干得到49.30 g白色固体，为回收得到的A，回收率95.0%，纯度98.7%；将滤液浓缩至干，得到33.22 g淡黄色液体，即为(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备，收率88.47%，化学纯度99.96%；异构体含量0.18%；比旋度：+6.70(1 g/100mL，乙醇，20℃)；核磁数据如下：CDCl3，400 MHz，0.92～0.94(m，3H)，1.28～1.30(m，2H)，1.32～1.34(m，2H)，2.01～2.14(m，1H)，2.13～2.63(m，2H)，3.80～3.84(dd，1H)，4.39～4.44(dd，1H)；ESI+，[M+H]+:129.2。