注射用哌拉西林钠舒巴坦钠致血小板减少1例

刘 莹

天津中医药大学第二附属医院，天津市 300150

1 病例资料

患者女，85岁，主因“间断咳喘10余年，加重1个月”于2019年7月6日由门诊以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”步行收入院。查体：体温 36.4℃，脉搏 88次/min，呼吸 18次/min，血压150/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)。入院症见：喘息，咳嗽，活动后加重，痰白，量多，质黏，易咳出，偶有胸闷憋气，体倦乏力。血常规示：白细胞8.9×109/L,中性粒细胞百分比71.9%，血小板计数230×109/L。患者既往高血压病史4年，最高血压180/90mmHg，口服硝苯地平控释片1片qd；冠心病史1年，未规律服药；双眼白内障术后3年。患者否认肝炎、结核等传染病病史，否认糖尿病史，否认家族遗传病史，否认其他手术、外伤史，否认输血史，否认药物、食物过敏史。入院诊断：(1)AECOPD；(2) 冠状动脉粥样硬化性心脏病；(3)高血压3级(很高危)；(4)白内障术后。

患者入院当日(7月6日)给予注射用哌拉西林钠舒巴坦钠3.75g +0.9%氯化钠注射液100ml q8h静脉滴注；二羟丙茶碱注射液0.5g+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg+5%葡萄糖注射液250ml qd 静脉滴注；盐酸氨溴索注射液60mg+0.9%氯化钠注射液100ml qd 静脉滴注；吸入用复方异丙托溴铵溶液2.5ml+吸入用布地奈德混悬液2mg bid 雾化吸入；呋塞米20mg qd 静脉推注；呋塞米20mg bid口服；螺内酯20mg bid口服；氯化钾缓释片1g tid 口服；单硝酸异山梨酯缓释片20mg bid口服；复方甲氧那明胶囊2粒 tid 口服；二羟丙茶碱0.2g tid 口服。入院当日雾化吸入用复方异丙托溴铵溶液2.5ml+吸入用布地奈德混悬液2mg 患者诉不适，因此停用雾化。12日因患者感染指标有所好转，注射用哌拉西林钠舒巴坦钠由q8h改为q12h，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠由40mg改为20mg，其余药物没有变化。期间患者无特殊不适。患者入院第11天(7月16日)，皮肤出现淤斑，血常规报告危急值：血小板计数3×109/L，经查阅文献分析注射用哌拉西林钠舒巴坦钠(湖北威尔曼制药股份有限公司，批号：19040702)引起血小板减少的可能性最大，于7月16日停用。7月17日复查血小板计数上升到19×109/L， 18日复查血小板计数升高至48×109/L。入院第14天(7月19日)患者病情好转出院。出院后第11天(7月30日)患者门诊复查血常规，血小板计数为90×109/L，基本恢复正常。

2 讨论

药源性血小板减少症(Drug-induced thrombocytopenia，DITP)是指由于用药导致的外周血中血小板计数降低到正常范围以下的一类疾病[1-2]。药源性血小板减少症容易合并出血等并发症，可有淤斑、黏膜出血、血尿等症状。

注射用哌拉西林钠舒巴坦钠是哌拉西林钠、舒巴坦钠二者组成的复方制剂，对多种革兰阳性、革兰阴性需氧菌、厌氧菌均具有抗菌活性[3]。哌拉西林是广谱的半合成青霉素抗菌药，通过干扰细胞壁合成而起到抗菌作用，多用于敏感革兰阴性菌所致感染。目前临床分离的细菌多因产酶而对哌拉西林耐药[4]。舒巴坦对多种革兰阳性及阴性菌产生的β-内酰胺酶有不可逆的抑制作用，能够保护哌拉西林不被β-内酰胺酶水解，两者组成复方制剂具有明显协同作用[5]。临床主要用于治疗敏感菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、胆道感染、腹腔感染等，具有安全、高效、广谱抗菌等特点。常见不良反应有过敏、皮疹、恶心、呕吐等，但导致血小板减少的病例临床报道极少，本文报道1例注射用哌拉西林钠舒巴坦钠致重度血小板减少的病例，以期能够引起大家关注。

2.1 注射用哌拉西林钠舒巴坦钠引起血小板减少症相关性判定 本文采用《药品不良反应报告和监测管理办法》标准，对患者使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠引起的血小板减少症的药物不良反应进行关联性评价：(1)血小板减少发生在使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠第11天，时间关系具有合理性。据文献研究，药源性血小板减少症一般在连续接触可疑药物的5～10d，与本例患者时间吻合。(2)药师检索文献发现有注射用哌拉西林钠舒巴坦钠导致血小板减少症的相关报道[6]。(3)该患者出现过血小板减少症后立即停药后好转。(4)患者未再次使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。(5)患者入院生命体征平稳，血常规、肝肾功能等均无明显异常，出现血小板减少时，除血小板计数外，其他指标均无异常，血小板减少症无法用患者的疾病进展进行解释、患者在7月16日停用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠，而继续使用其他药物的情况下，血小板计数由3×109/L上升到19×109/L，故不考虑是其他药物引起患者的血小板减少。因此，注射用哌拉西林钠舒巴坦钠与血小板减少症的关联性评价为：很可能。

2.2 注射用哌拉西林钠舒巴坦钠引起血小板减少症的可能原因分析 造成血小板下降的原因可分为造血系统疾病、非造血系统疾病两类。造血系统疾病包括血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、恶性肿瘤等。非造血系统疾病包括药物性、感染性、外伤出血、脾功能亢进、肝脏系统疾病等。文献资料显示非造血系统疾病中，DITP是最常见的血小板减少症之一，其中老年人、住院患者中的发病率较高。对照患者病史情况，患者除有慢阻肺、冠心病、高血压等病外，无上述肝病、结缔组织病及血液系统疾病史，最可能导致患者血小板降低的因素就是药物因素。DITP按作用机制可以分三类：(1)骨髓抑制性血小板减少症：这种类型一般是指某类药物能够抑制巨核细胞生成，抑或对巨核细胞有直接的毒性作用，如利奈唑胺等药物在大剂量使用时可导致造血干细胞质量缺陷、数量减少，从而导致造血障碍，这种类型临床表现主要为血小板和全血细胞减少。但本例患者仅血小板减少，并未出现全血细胞减少的情况，因此不属于此种类型。(2)非免疫性血细胞减少症：这种类型通常是指血小板被某类药物直接破坏，目前机制尚不明确，这种类型对血小板的影响不是很大，不会造成本患者出现的重症血小板较少，因此本患者也不属于这种类型。(3)免疫性血小板减少症[7]：这种类型通常是指具有抗原性的药物进入机体，机体可以产生药物依赖性抗体，破坏血小板，导致血小板大量降低，但同时不会降低全血细胞，因此分析此例患者属于这种类型。曾有研究利用DITP诊断标准，评估DITP的临床证据水平，证实了哌拉西林能够导致DITP，且在使用哌拉西林出现DITP的患者血清中能够发现药物依赖性的血小板抗体。因此分析本例患者使用的注射用哌拉西林钠舒巴坦钠致DITP的机制很可能是注射用哌拉西林钠舒巴坦钠与人体的血浆大分子蛋白质结合，组成抗原，抗原在人体内产生抗体，破坏有对应药物结合的血小板，引发血小板降低。此外，患者白蛋白低，营养较差，提示可能长期维生素K摄入不足，同时长期应用广谱抗菌药物注射用哌拉西林钠舒巴坦钠也容易导致肠道菌群被抑制而使维生素K合成减少，因此可能造成维生素K依凝血赖性功能不全[8]。本例患者发生药源性血小板减少与其高龄、肝肾功能退化也有一定关系，文献报道80 岁以上的患者更容易出现明显血小板减少症甚至出血风险[9]。

2.3 不良反应的处理措施 当怀疑为药源性血小板减少症时应立即停用怀疑药物，及时停药是最关键、最有效的处理方式，大部分患者停药后血小板会逐渐恢复正常，不需要特殊治疗。发生重度血小板减少症时应根据患者情况给予输注血浆或血小板混悬液等对症支持治疗以及升高血小板的药物，如激素类药物以及注射用重组人白细胞介素-11等。

目前注射用哌拉西林钠舒巴坦钠引起血小板减少的报道极少，在临床很容易被忽视。临床使用可能引起血小板减少的药物前应详细询问患者既往史、过敏史、家族史，严格掌握适应证、禁忌证。对于既往有药源性血小板减少病史、有出血风险、同时使用两种及以上可能导致DITP的药物等高风险因素的患者应该定期监测血小板变化，及时调整用药方案。药物依赖性抗血小板抗体可持续多年，如非必要情况，避免再次使用引起血小板降低的药物。