钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂对糖尿病肾病治疗作用的研究进展

尹一帆综述，刘 建审校

0 引 言

糖尿病的患病率逐年增加，已成为导致全球慢性肾疾病（chronic kidney disease，CKD）的主要原因之一［1］。截止2017 年，全球糖尿病患者人数约为4.51 亿，到2045 年，全球糖尿病患者人数将达6.93亿［2］，其中约40% 糖尿病患者会发生糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN），终末期肾病变（end stage renal disease，ESRD）是DN进展的最终结局，需行肾替代治疗，如肾移植、透析治疗［3-4］。已有的证据显示，伴有DN 的糖尿病患者比单纯糖尿病患者的死亡率高3～12 倍［5］。寻找延缓或治疗DN 的方法一直是DN 研究领域的热点。目前针对DN 的治疗主要通过控制血糖、血压、血脂等危险因素以及使用肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin sys‑tem，RAS）阻滞剂降低尿蛋白和延缓肾功能恶化，但仍有40%以上接受治疗的患者面临进展为ESRD 的高风险［6］。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodi‑um-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂已被证实对肾具有保护作用，且已用于临床实践，使得DN的治疗迎来了新的曙光。本文就SGLT-2抑制剂与DN相关研究进展综述如下。

1 SGLT-2抑制剂降糖特点

钠-葡萄糖转运体（sodium dependnt glucos e transporter，SGLTs）是一类在小肠黏膜和肾近曲小管等发现的转运基因家族，在体内广泛分布。其中，SGLT-1 和SGLT-2 在肾重吸收葡萄糖过程中最为重要，以SGLT-2 起主导作用。健康人中，每天由肾过滤约180 g 葡萄糖，SGLT-1 和SGLT-2 在近曲小管促进葡萄糖重吸收，使得尿中葡萄糖浓度几乎为零。SGLT-2 主要分布在肾近曲小管S1 段，是一种高容量、低亲和力的转运体，负责肾小管中约90%葡萄糖的重吸收；SGLT-1主要分布在肾近曲小管较远的S3段，是一种低容量、高亲和力，负责剩余约10%的葡 萄 糖 的 重 吸 收［7］。Rossetti 等［8］在1987 年 提 出SGLT 抑制剂（Phlorizin）可用于治疗糖尿病。Phlori‑zin是从苹果树根皮中提取的一种天然葡萄糖苷，具有非选择性抑制SGLT-1 和SGLT-2 的作用，由于其选择性低、口服利用度低、不良代谢产物的产生及胃肠道副作用，随后更多的选择性SGLT-2抑制剂被合成［9］。目前全球共有7 种SGLT-2 抑制剂上市，分别为：卡格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净。其中，达格列净、卡格列净和恩格列净已在中国获批上市。

研究表明，在2 型糖尿病（type 2 diabetes melli‑tus，T2DM）患者体内高糖环境中，SGLT-2 的表达增加，导致近曲小管对葡萄糖的重吸收增多进一步升高血糖，形成恶性循环［5］。SGLT-2 抑制剂通过抑制近曲小管上SGLT-2的活性，增加尿液中葡萄糖的排泄，起到降糖作用。SGLT-2抑制剂的降糖作用与体内葡萄糖浓度和肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）成正比。在血糖控制不佳的患者中，由于增加尿液中的葡萄糖的排出和改善肾高滤过状态，SGLT-2抑制剂能体现出显著的降糖效果［10］；SGLT-2抑制剂还可通过改善T2DM 患者的胰岛β 细胞功能和胰岛素敏感性进一步控制血糖［11］；SGLT-2抑制剂发生低血糖的风险不大，其机制在于当抑制SGLT-2时，肾SGLT-1 仍可完成40%～50%的葡萄糖重吸

2 SGLT-2抑制剂对肾保护作用

收［12］；此外，SGLT-2 抑制剂的降糖作用在血糖水平较低时明显减弱，并可促进内源性葡萄糖生成［13］。在估计肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/（min•1.73 m2）的患者中，该药的降糖作用减弱；当eGFR＜30 mL/（min•1.73 m2）时，几乎不存在降糖作用，并且可能会增加副作用风险，因此禁止严重肾功能不全患者使用SGLT-2 抑制剂。而对于eGFR≥45 mL/（min•1.73 m2）的患者，可推荐使用恩格列净或卡格列净［14］。

DN 发生发展与多种因素相关，高血糖并不是唯一原因，其发病机制涉及糖代谢紊乱、血流动力学改变、炎症、氧化应激等诸多方面［15-16］。SGLT-2抑制剂对肾保护机制主要包括降低血糖、改善肾高滤过状态、降低蛋白尿、改善肾缺氧、减轻体重、降低血压、降低尿酸、减轻炎症和氧化应激作用等。EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58 3 个大型临床试验均表明，SGLT-2 抑制剂不仅可降低血糖，还具有肾保护作用［17-19］。回顾既往众多关于SGLT-2抑制剂的临床研究，多以心血管结局为主要终点，而肾结局多为次要终点。CREDENCE 研究是一项多中心、随机、双盲临床研究，旨在探索卡格列净是否能在标准治疗基础上带来肾硬终点（定义为：ESRD；血清肌酐倍增；肾或心血管死亡的复合终点）获益［20］。该研究共纳入4401 例合并CKD 的成年T2DM 患者，以1∶1比例随机接受卡格列净100 mg/d或安慰剂治疗。研究表明，与安慰剂组相比，卡格列净组降低肾复合硬终点风险达30%，同时降低心血管事件风险，且安全性良好。该研究是全球首个以肾硬终点获益研究卡格列净对DN 保护作用的、具有程碑意义的临床循证研究。随着CREDENCE研究结果的公布，2019 年6 月，美国糖尿病协会（ADA）指南更新：对于有DN 的T2DM 患者，且eGFR≥30 mL/（min•1.73 m2），尤其是尿白蛋白/尿肌酐＞300 mg/g，应考虑使用SGLT-2 抑制剂，以延缓慢性肾疾病或/和心血管事件的发生发展。

2.1 改善肾高滤过状态高糖状态会导致近端肾小管SGLT-2 转运蛋白表达上调，从而使得Na+和葡萄糖重吸收增加，流经致密斑的Na+浓度降低，腺苷生成减少，引起入球小动脉扩张，单个肾小球滤过率升高，导致肾小球高滤过状态［21］。理论上，SGLT-2 抑制剂可使Na+和葡萄糖重吸收减少，提高流经致密斑的Na+浓度，重建管-球反馈，收缩入球小动脉，减轻肾小球高滤过状态，起到肾保护的作用。Wan‑ner 等［22］研究发现，相比安慰剂，分别使用10、25 mg恩格列净治疗4 周后，10 mg 恩格列净组eGFR 平均每周下降（0.62±0.04）mL/（min•1.73 m2），25 mg 恩格列净组eGFR 平均每周下降（0.82±0.04）mL/（min•1.73 m2），而安慰剂组eGFR 平均每周增加（0.01±0.04）mL/（min•1.73 m2）。从第4周末至最后1周初，10 mg 及25 mg 恩格列净组的eGFR 保持相对稳定，平均每年下降（0.19±0.11）mL/（min•1.73 m2），而安慰剂组的eGFR 持续下降，平均每年下降（1.67±0.13）mL/（min•1.73 m2）；研究最后1 周停止使用药物后，10 mg 及25 mg 恩格列净组eGFR 均可回升，10 mg 恩格列净组平均每周增加（0.48±0.04）mL/（min•1.73 m2），25 mg 恩格列净组平均每周增加（0.55±0.04）mL/（min•1.73 m2），而安慰剂组eGFR 平均每周下降（0.04±0.04）mL/（min•1.73 m2）。表明SGLT-2抑制剂可减轻肾小球高滤过状态，长期使用可对肾起到保护作用。此外，The DECLARE-TIMI 58 试验表明，达格列净组在治疗6 个月时，eGFR 的平均下降幅度大于安慰剂组；在第2 年时，两组eG‑FR 平均变化相当；而在第3、4 年时，达格列净组eG‑FR的下降幅度小于安慰剂组［19］。由此推论，在使用SGLT-2抑制剂初期，由于改善了肾小球内的高滤过状态，eGFR 下降幅度较大，经过长期治疗后，则表现为肾保护作用，eGFR 缓慢下降，达到延缓肾功能衰竭的目的。

2.2 降低蛋白尿蛋白尿既是肾损害的结果，又是加重肾损害的原因。尿中的蛋白在肾小球系膜中蓄积可引起系膜细胞损伤、基质合成增加，导致肾小球硬化；过多的蛋白质从肾小球滤过会导致肾小管重吸收增加，造成肾小管细胞缺氧，引起小管细胞损伤等。因此，降低蛋白尿对于治疗DN 至关重要。EMPA-REG 试验研究显示：恩格列净组4091例患者中有459例进展至大量蛋白尿（11.2%），安慰剂组2033 例患者中有330 例进展至大量蛋白尿（16.2%）；与安慰剂组相比，恩格列净组使患者进展至大量蛋白尿的相对风险度降低了38%［22］。此外，在一项针对伴有高血压的T2DM 患者开展的临床试验研究表明，治疗12周后，与安慰剂组相比，达格列净组可显著降低白蛋白尿33.2%［23］。

2.3 改善肾缺氧由于电解质、有机溶质及水的重吸收增加，使得近端肾小管细胞需氧量增加，导致肾组织氧分压降低，使其易受缺氧和氧化应激的影响。事实上，Na+在肾小管的重吸收是肾主要的耗氧来源。在糖尿病患者中，SGLT-2活性增加，导致Na+在近端肾小管的重吸收增加。因此，SGLT-2抑制剂介导Na+、葡萄糖重吸收减少，减少肾小管负荷，改善肾氧合及肾小管细胞结构完整性，从而改善肾小管功能。所以推断SGLT-2 抑制剂可通过降低糖尿病患者近端肾小管的过度能量需求，改善DN 肾缺氧状态。

2.4 减轻体重肥胖被认为是肾疾病的危险因素之一。2018 年发表在“The Lancet Diabetes and En‑docrinology”上的一项对14 775 例糖尿病患者的研究发现：这些糖尿病患者可分为5组，分别为严重自身免疫型糖尿病组、严重胰岛素不足型糖尿病组、严重胰岛素抵抗型糖尿病组（患者通常是超重的）、轻度肥胖相关型糖尿病组以及轻度年龄相关型糖尿病组；在严重胰岛素抵抗型糖尿病组，在相似的降糖方案下，相比于轻度年龄相关型糖尿病组，他们进展为DN 和ESRD 的风险较高，其危险比分别为4.89、2.89；此外，严重胰岛素抵抗型糖尿病组患者患肾疾病的风险最高［24］。SGLT-2 抑制剂减轻体重的机制可能是通过增加尿糖排出使机体热量丢失引起体脂减少，或是由于渗透性利尿引起体液流失等。Koike 等［25］对T2DM 患者进行24 周100 mg 卡格列净治疗后结果表明，卡格列净可显著降低患者体重，同时减少内脏脂肪。此外，多项研究表示，连续6 个月的SGLT-2 抑制剂的治疗通常可使体重减低2.5～3.0 kg［26］。

2.5 降低血压高血压是DN 患者常见并发症，是加速糖尿病肾病进展的重要因素。在糖尿病早期，高血压可导致肾灌注压进一步上升，加重蛋白尿、损害肾微血管。SGLT-2 抑制剂可使近端小管重吸收葡萄糖减少，使管腔内葡萄糖的含量增多，引起渗透效应，促进水的排泄。除了增加尿液中葡萄糖排泄之外，SGLT-2 抑制剂还可增加近端小管中Na+的排泄，起到利尿作用［27］。通过上述类似于利尿剂的作用，使得体内血容量降低和前负荷减轻从而引起血压的降低。此外，SGLT-2抑制剂还可降低动脉硬化，通过降低后负荷，进一步降低血压［28］。Rid‑derstrale 等［29］研究发现，恩格列净治疗组与格列美脲联合二甲双胍治疗组比较，治疗104周后，两组收缩压/舒张压差值分别为-5.6/-2.7 mmHg。Loutradis等［30］研究发现，使用SGLT-2抑制剂在降血糖的同时可观察到约4-5/2-3 mmHg的降血压效应。

2.6 降低血尿酸研究表明，尿酸水平是DN 进展的重要预测因子［31］。尿酸对肾损害的机制可能是促进肾炎症、改变肾小球血流动力学、尿酸结晶导致结石形成等。最早报道发现的SGLT 抑制剂Phlo‑ridzin可通过渗透作用排泄尿酸，并可调节正常人尿酸的转运。但是到目前为止，SGLT抑制剂促进尿酸排泄的机制仍不清楚。Chino等［32］研究表明，SGLT-2 抑制剂可引起尿糖增加，一方面激活GLUT-9 转运体对葡萄糖的重吸收，从而使尿酸分泌增加，促进尿酸排出；另一方面集合管管腔内高糖状态可抑制尿酸重吸收，促使尿酸排泄。Zhao 等［33］对T2DM 患者进行的SGLT-2 抑制剂的随机对照试验meta 分析表明，SGLT-2 抑制剂具有降低尿酸的作用，对高尿酸血症的糖尿病患者有益。Davies 等［34］研究发现，治疗26 周后，与安慰剂相比，卡格列净能使尿酸水平降低13%。

2.7 减轻肾炎症和氧化应激作用目前认为炎症反应和氧化应激在DN 的发病机制中起关键的作用。许多炎症相关因子在DN 患者的肾组织中呈高表达。Toll 样受体（toll-like receptor，TLR）通过识别受体负责初始炎症及免疫反应，加重肾小管间质炎症。研究表明，TLR2 和TLR4 通过调节导致肾损伤的多种发病机制参与DN 炎症过程，如激活NF-κB，使促炎因子和细胞因子合成分泌［35］。Jigheh 等［36］研究发现，使用恩格列净治疗4周后，可下调NF-κB 信号通路活性，明显降低肾炎症细胞因子和趋化因子的表达，如：TNF-α、MCP-1、IL-6 等。氧化应激是机体内高活性分子如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）、活性氮自由基RNS 产生过多或消除减少，从而使氧化和抗氧化系统之间的平衡失调而导致组织损伤。在高糖环境中，ROS 生成增多，同时体内抗氧化系统遭到破坏，从而发生氧化应激。在上述研究中，使用恩格列净治疗4周后，恩格列净治疗组可减轻丙二醛水平，提高肾组织中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，并降低尿液中8-羟基脱氧鸟苷的水平，从而减轻肾氧化应激反应［36］。

此外，SGLT-2 对肾的保护机制还可能通过对葡萄糖重吸收的抑制减少了葡萄糖毒性从而使致纤维化介质生成减少、抑制肾小管增生及纤维化、改善能量代谢和脂肪分布、调节RAS等。

3 SGLT-2抑制剂不良反应

3.1 泌尿生殖道感染大量研究均表明，使用SGLT-2 抑制剂最常见的副作用是泌尿生殖道感染［37］。2015 年，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）发出警告，使用SGLT-2抑制剂可能出现严重的泌尿道感染的副作用［38］。由于SGLT-2抑制剂会增加尿葡萄糖浓度，为细菌和真菌生长提供了良好的环境，因此泌尿生殖道感染机率增加。有研究表明，SGLT-2 抑制剂可使生殖道感染几率增大约3 倍［39］。在一项meta 分析中表明，使用卡格列净、达格列净和恩格列净后，生殖器感染的风险显著增加，且达格列净造成生殖泌尿道感染程度与剂量相关［40］。

3.2 急 性 肾 损 伤（acute kidney injury, AKI）2016 年FDA 曾发布SGLT-2 抑制剂卡格列净和达格列净可能增加AKI 风险的警告。研究表明，使用SGLT-2抑制剂可能会加重肾髓质交界区缺氧，当其与具有髓质缺氧损伤风险药物（如：非甾体抗炎药或造影剂）同时使用，可能会导致AKI的发生［41］。但后续试验相继证明这类药物虽早期有升高血肌酐的作用，但随着时间延长，则表现为肾保护作用。目前，对于SGLT-2抑制剂是否会增加AKI风险还需进一步研究证实，但服用SGLT-2抑制剂时注意避免脱水以降低低容量耗竭风险、避免使用非甾体抗炎药、造影剂等［42］。

此外，FDA 曾先后发出警示声明，SGLT-2 抑制剂可能导致酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）、血栓栓塞风险、下肢截肢风险等。一项纳入29 项随机试验，涉及56035 名T2DM 的Meta 分析研究表明，在T2DM 患者中，使用SGLT-2 抑制剂与静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成、肺栓塞的发生风险均没有显著相关性［43］。CREDENCE 研究提到，与安慰组相比，卡格列净组不增加下肢截肢或骨折的发生风险［20］。虽然多项研究表明SGLT-2 抑制剂安全性良好，但我们在使用SGLT-2抑制剂时同样需要规避风险，做好预防措施，如：注意个人卫生并适量饮水、保持小便通畅、避免脱水、避免使用非甾体抗炎药、造影剂、加强血糖和酮体的监测等。

4 结 语

DN 已成为CKD 的主要病因，自RAS 阻滞剂获批于治疗DN后，多年无新药获批。目前，SGLT-2抑制剂是用于治疗DN 的较为新型的药物，该药的降糖作用与体内葡萄糖浓度和肾小球滤过率相关，治疗过程中发生低血糖的风险不大。此外，SGLT-2抑制剂具有肾保护作用，这一保护作用主要通过改善肾高滤过状态、降低蛋白尿、改善肾缺氧、减轻体重、降低血压、降低尿酸、减轻炎症和氧化应激等。且SGLT-2抑制剂安全性良好，最常见的不良反应是泌尿道生殖系统感染。在使用该药过程中，我们也必须警惕其不良反应，合理用药同时注意规避风险。