乳腺癌内乳淋巴结放疗的研究进展

郭少伟,朱文君综述,李庆霞审校

0 引 言

乳腺癌根治术后行内乳淋巴结引流区照射（in‑ternal mammary node irradiation，IMNI）可提高早期乳腺癌患者的生存目前尚有争议，2019 年NCCN 指南建议乳腺癌根治术后辅助放疗应以化疗前肿瘤分期为基础，对淋巴结≥4 阳性患者行IMNI（第1 类，强烈建议），对淋巴结1-3 阳性患者行IMNI（2A 类）［1］。近年来，治疗计划和放疗技术的进步使靶区适形度更佳，剂量分布更均匀［2］，也提高了安全性，降低了心肺毒性，从而增加了IMNI 的应用［3］。内乳淋巴结放疗的安全性及生存获益还有待进一步研究。

1 内乳淋巴结放疗计划与剂量的选择

1.1 放疗技术的选择在与IMNI 不良反应相关的文献中，存在许多争议，随着放疗技术的发展，使内乳淋巴结靶区具有更高的覆盖率和较少的危及器官损伤［4］。在一些报告中，调强放射治疗作为一种保护心脏和肺的技术在乳腺癌患者中也显示出了良好的效果［5］。Macdonald 等［6］在治疗胸壁和区域淋巴结（包括IMN）中显示质子放射治疗在降低心脏和肺的剂量方面有巨大潜力。对于解剖不佳的患者，屏气技术可能有助于降低心脏或肺的放射剂量［7］。深 呼 吸 屏 气（deep inspiration breath-hold，DIBH）可增加心脏和胸壁靶区之间的空间间隔，使放射野内的心脏体积、平均心脏剂量和剂量体积显著减少［8］。但也有研究DIBH 显示对内乳淋巴结的几何位移和剂量差异无明显影响［9-10］。Mohamad等［11］评价了DIBH在行IMNI的左侧乳腺癌患者中可降低心脏剂量的应用价值，DIBH 与FB（Free-breath‑ing，自由呼吸）相比能有效降低心脏的平均剂量，也可降低肺的剂量，从而简化心肺剂量的计划设计。乳房或胸壁和IMN 的计划靶区最常采用野中野结合束4-6 野场混合能量技术，以达到目标覆盖和剂量的规划目标。同时也可根据需要加用光子线或电子线方法［12］。

1.2 内乳淋巴结靶区范围的选择放疗靶区的设计会影响乳腺癌患者的复发模式［13］，肿瘤放射治疗学组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）将IMN 临床靶区（IMN clinical target volume，IMN-CTV）定义为内乳静脉（internal mammary vein，IMV）的长度，即从第1 肋间隙向第4 肋间隙空间上延伸而不作 径 向 扩 张。Jethwa 等［14］根 据RTOG 指 南，勾 画IMN-CTV，与原发性诊断IMN 转移灶的位置对比，第1 肋间隙的上缘和IMV 的内侧和外侧最易遗漏（约占8%）。大部分IMN 转移位于前三个肋间隙［15］，当位于IMV 的内侧或外侧几毫米处时，只有50%会被RTOG 的IMN-CTV 覆盖，因此建议将IMNCTV 扩展至IMV 内外侧4 mm，可覆盖90%的受累内乳淋巴结（involved internal mammary lymph node，I-IMN）。各指南中IMN-CTV 的范围也各不相同。欧洲放射肿瘤学大会（European SocieTy for Radio‑therapy&Oncology，ESTRO）指南允许特定情况下下界可至第5 肋上缘，而其他指南为第4 肋上缘。ES‑TRO指南建议距内乳血管外扩5 mm，包括血管周围脂肪间隙，RTOG 指南建议为内乳血管边缘［16］。Da‑vidson等［17］的研究通过18F-FDG PET-CT对I-IMN 位置的显示指导内乳区放疗临床靶区（CTV）的勾画，建议IMN-CTV 扩展到IMV 在内侧和外侧方向0.5 cm，可考虑将IMN-CTV 延伸至第4 肋间隙底部，但应权衡正常组织毒性的可能性，确保心脏和冠状动脉不在扩展治疗体积内。

1.3 内乳淋巴结放疗剂量的选择丹麦乳腺癌合作 小 组（Danish Breast Cancer Cooperation Group，DBCG）-IMN 研究纳入了3089 例淋巴结阳性乳腺癌术后放疗的患者，均行乳腺或胸壁、瘢痕、锁骨上下淋巴结和腋窝Ⅱ-Ⅲ级的放射治疗，剂量为48Gy，共24 次，每周5 次。在右侧乳腺癌患者中，行IMNI，肋间隙1-4 处的内乳淋巴结采用电子线或切向光子线。结果显示IMNI提高了总生存，且两组的心脏疾病发生率未见差异［18］。英国的一项研究分析了三维适形放疗、容积调强放疗及质子放疗在自由呼吸（freebreathing，FB）和深呼吸屏气（deep inspiration breathhold，DIBH）中IMNI靶区的均匀性及对危及器官的毒性，内乳CTV为前4个肋间隙，90%剂量为36 Gy/15次时，容积调强放疗结合DIBH是较优的放疗技术［19］。

2 放疗的治疗效果及生存获益

与乳腺癌患者总生存相关的因素有年龄＜40岁、病理分期＞T1 期、激素受体阴性，IMN 照射能否带来生存获益仍存在争议，有研究结果表明锁骨上和IMN 放疗与无复发生存率和总生存无相关性［20］。国内有Meta 分析显示当乳腺癌患者腋窝淋巴结阳性、肿瘤位于内侧（或）中央象限时，行内乳淋巴结、锁骨上淋巴结放射治疗可提高lO 年的生存率、无病生存率及无远处转移生存率［21］。DBCG 一项多中心临床试验研究了接受IMNI的总生存率，在整个试验人群中，接受IMNI 的总体生存率提高了4.4%，在原发肿瘤位于内侧和/或淋巴结阳性≥4 的人群中，总体生存率提高了7.4%［18］。但来自韩国的全国性的调查显示，46.9%的被访放疗科医师只有在影像学上发现涉及IMN 的情况下才治疗IMN，只有少数在应用区域淋巴结照射（regional nodal irradiation，RNI）时常规治疗IMN［22］。

有研究评价了IMNI 在临床Ⅱ-Ⅲ期乳腺癌患者接受术前化疗、手术及术后化疗的远期疗效。入组了497 例患者，均接受了以蒽环类或紫杉类为基础的术前化疗、手术和术后化疗、放疗（放疗方案由主治医师决定），分为IMNI（n=236）和未行IMNI（n=261）两组，内乳淋巴结放疗的中位剂量为50Gy/25f（范围46-60Gy），主要终点是无病生存期（diseasefree survival，DFS）、总生存期（overall survival，OS），中位随访时间64个月。IMNI组患者较未行IMNI组临床分期、病理分期较晚，淋巴结浸润阳性率较高，且有统计学差异（P＜0.05）。IMNI 组和非IMNI 组的5 年DFS 率分别为76.8%和63.4%（P=0.030），5 年生存率分别为88.9%和84.1%（P=0.083），IMNI 对DFS（P=0.014）和OS（P=0.047）具有独立的预后作用。IMNI 能改善已行术前化疗的Ⅱ-Ⅲ期乳腺癌患者的无病生存期及总生存期［23］。

有前瞻性的随机数据显示，淋巴结放射治疗可改善区域控制率和无远处转移生存率，降低乳腺癌死亡率［3，24］。DBCG 的DBCG82 研究也显示，无论绝经期状态和阳性淋巴结数目如何，乳腺癌术后放疗可显著降低局部复发和死亡率的风险［25-26］。MA-20试验中发现在全乳腺照射中加入RNI（包括IMNI 和腋窝淋巴结照射）可降低淋巴结阳性和高危淋巴结阴性乳腺癌的复发率。亚组分析发现ER 阴性患者的RNI 具有更大的生存优势［24］。然而，对于何时选择放疗来治疗IMN 一直存在着争议［27］，争议既源于对IMN 的放疗价值的不确定性，也源于对心脏和肺增加的额外剂量的关注。近年来，治疗计划和放疗技术的进步使靶区适形度更佳，剂量分布更均匀，也提高了安全性，降低了心肺毒性，从而增加了IMNI的应用［3］。

3 乳腺癌放疗的心肺毒性

在乳腺癌放射治疗中，治疗的目标之一是最大限度的减少心脏暴露剂量，同时保证靶区的治疗剂量。为减少局部复发的风险，建议对胸壁和区域淋巴结进行放射治疗，过度的放射治疗可能会导致心脏、肺和大血管功能受损，在放射治疗后的几年中，许多患者的心脏死亡率均有升高，特别是在左侧乳腺癌的患者中［28］，近年来放疗技术的发展已经减少了心脏的暴露剂量，也有长期随访的数据表明接受保乳术后放疗的女性在20年后的治疗中，左侧乳腺癌患者心脏的发病率和死亡率均有所增加［29］。如果存在内乳淋巴结受累，放射治疗的区域应包括内乳淋巴结，如果未发现临床受累的内乳淋巴结，则是否将内乳淋巴结放疗靶区由放疗医师决定［1］。

内乳淋巴结放疗可造成肺损伤［30］。美国的一项研究了放射治疗（Radiotherapy，RT）对淋巴结阳性乳腺癌患者肺功能的影响，患者接受乳腺或胸壁和区域淋巴结（包括IMN）放射治疗，剂量约50.0～52.2 Gy（增加了瘤床或瘢痕处补量）。所有患者均于RT 前和RT 后1 年行定量/再灌注扫描。患者未出现严重性肺损伤的症状，几乎所有的患者都表现出左肺灌注降低。远期的肺功能情况有待进一步研究［31］。

一项长达10 年的前瞻性研究分析了乳腺癌患者淋巴结阳性在接受RT 和完全辅助化疗治疗时不接受RT、左侧乳腺癌患者接受RT与无RT、RT（包括IMN）与无RT 的心脏毒性差异，心脏毒性检查包括心 肌 梗 死（myocardial infarction，MI）、心 力 衰 竭（heart failure，HF）、室性心律失常、相对和绝对左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）较基线下降＞20%。结果表明MI在RT 组的发生率＞无RT 组（0.5% vs 3%，P=0.01），HF、LVEF 较基线下降＞20%在两组差异无统计学意义（P=0.6，P=0.1），室性心律失常在RT 组的发生率明显＞无RT 组（3.2%vs 0%，P=0.01）。RT（包括IMN）组较无RT 组未发现明显心脏毒性风险［32］。最近的一项回顾性研究也表明IMNI 患者较未接受IMNI 的冠状动脉疾病的发生率高（18%vs 7%，P=0.01）［29］。心脏剂量参数是心脏放射性损伤的危险因素；心脏平均照射剂量每增加1 倍，患缺血性心脏病的风险增加约7%，左心室V5是急性心脏事件的较好预测，较平均心脏剂量预测性更高［33］。

在行乳腺癌放疗的HER-2 阳性患者中，若应用曲妥珠单抗治疗，需更加关注心脏的安全。曲妥珠单抗可增加心脏的毒性，辅助放疗与曲妥珠单抗同时给药，尤其是对左侧乳腺癌的患者，更应注意心脏的安全性。有研究结果显示在辅助化疗后心脏功能正常患者的早期心脏毒性方面，同时曲妥珠单抗和左侧放疗可耐受良好。因此，在左侧患者同时使用曲妥珠单抗进行IMNI治疗时，应仔细评估放疗前的基础心功能和严格的心脏剂量体积限制，以确保心脏安全［34］。此外，考虑到心脏疾病的危险因素（胆固醇、吸烟、高血压），通过改变生活方式和应用改善新功能药物治疗，可降低放射治疗引起的主要冠状动脉事件的风险［35］。

4 结 语

近年来，尽管治疗计划和放疗技术的进步增加了IMNI的应用，临床工作中仍需根据患者的复发危险因素及心肺的基础选择合适的放疗方案，内乳淋巴结放疗能为临床分期、病理分期较晚，淋巴结浸润阳性率较高等复发风险高的患者带来生存收益。期待关于内乳淋巴结放疗疗的长期随访结果和毒性数据，进一步明确内乳淋巴结诊疗的风险和益处。