关注肾恢复——再谈做好急性肾损伤的防治策略

公方晓，杨向红

0 引 言

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是由不同病因引起肾排泄功能在短期内急剧减退，导致氮质血症及水、电解质、酸碱失衡的临床综合征。据统计21 世纪以来全球AKI 发病率增加了4 倍，ICU 内的重症患者更是AKI 的高危人群，据一项97 家国际多中心的AKI 调查研究显示，AKI 在ICU 患者中的发病率高达57.3%［1］。另一项以收住儿科重症监护室的儿童和年轻人的调查显示其AKI发病率亦高达26.9%，其中严重AKI发生率为11.6%，病死率随着AKI严重程度明显增加［2］。2013年国内王海燕教授牵头进行的全国AKI调查结果估计2013 年我国AKI 人群有290 万例，花费130 亿美元，死亡70 万例，因此，AKI 防治任重道远。引起AKI 的病因很多，包括休克、脓毒症、心脏及非心脏大手术、药物及造影剂损害等，AKI 的病理生理机制错综复杂，肾组织缺血缺氧、肾血流下降、微血栓形成、炎症损伤、血管内皮及肾小管上皮细胞凋亡、线粒体和内质网的应激等［3-6］。近年来，研究的热点逐渐聚焦于AKI 后的肾恢复，笔者将就AKI 后肾恢复影响因素着手，从AKI 风险预测、AKI 早期电子预警、基于生物标志物的AKI 早期识别、AKI 集束化防治、规范化急性肾替代治疗（acute renalreplacement therapy，ARRT）及其质控等方面结合最新进展，系统阐述AKI的防治策略，为减轻AKI及医源性打击，加快患者康复提供新的视角。

1 关注AKI后肾恢复迫在眉睫

AKI的恢复既往定义并不统一，通常聚焦于不需要肾替代治疗或肌酐恢复到基线水平。直到2015年在美国圣地亚哥举行的第16 届急性疾病质量倡议（Acute DiseaseQuality Initiative，ADQI）会议上，就AKI 发生肾恢复标准达成共识：完全恢复指7 d 内最后一次sCr ＜诊断时基线的1.2 倍；②部分恢复：7 d 内最后一次sCr ＞诊断时基线的1.2 倍，但＜1.5 倍；③未恢复：7 d 以内的最后sCr ≥诊断时1.5 倍，或仍然接受肾替代治疗［7］。笔者认为AKI后肾恢复的统一定义为AKI患者预后的判断、临床研究统一了标准，奠定了的基础。

越来越多研究表明AKI 发生与否与患者短期和长期的不良预后息息相关，AKI 的发生不仅引起病死率增加，而且慢性肾疾病（chronic kidney disease，CKD）、终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）和心血管不良事件发生风险明显增加。最新的Meta 分析显示AKI 后新发或加重的CKD 风险增加2.67 倍，ESRD 发生率增加4.81倍，病死率增加1.80倍［8］。该研究也发现由于AKI幸存者出院后随访没有规律地监测肾功能，并发CKD 的发病率可能被低估。一项瑞典研究通过对2005-2011 年重症监护登记系统中130 140 例重症患者随访1～7 年的结果显示，发生AKI 的患者（排除入院前已诊断CKD 的患者）新发CKD 和ESRD 的相对风险较未发生AKI的患者分别增加了7倍和22倍，CKD 的1年和5年发生率分别是6.0%和10.5%，ESRD 的1年和5年发生率分别为0.44%和1.8%［9］。这些数据进一步表明AKI 和随后的CKD 发生明显相关，故关注AKI 后肾功能的恢复迫在眉睫，政府应加大卫生保障资源来监测AKI后肾功能的恢复。

2 AKI后肾恢复的影响因素

众多因素影响AKI 后肾功能发展轨迹，在一项入选了16 968 例KDIGO 2 或3 期AKI 的重症患者的研究中，研究者观察到AKI后存在5种不同的肾功能恢复模式：早期恢复（AKI后48 h内恢复）占26.6%；完全未恢复者占26.5%；7 d 后延迟恢复占9.7%；早期恢复后复发，但复发后最终肾功能恢复占22.5%，复发后未恢复者占14.7%［10］。AKI后不同模式的肾功能恢复患者的预后差异很大，经年龄校正后1年生存率从早期肾恢复的90%以上到从未恢复的不足40%，同时出院后肾功能未恢复的AKI患者与延迟恢复的患者相比，1年内死亡风险增加2 倍（59%vs 29%）。AKI 后肾恢复的病理生理机制错综复杂，目前研究认为AKI 向CKD 转化的主要机制在于肾小管上皮细胞非适应性修复，从而引起G2/M 期的细胞周期阻滞，TGF-β表达增加，促进肾小球细胞外基质增生明显，最终发生纤维化［11］。临床实践表明促进AKI发展成CKD 的高危因素主要包括以下几点：①AKI 患者因素；如老年、合并有糖尿病、高血压、心力衰竭或既往有CKD 病史；②AKI 的严重程度：AKI最高分级、需要RRT、持续性AKI、AKI恢复后再次反复及AKI的恢复类型；③AKI的病因：由多种因素引起AKI 比有单一因素引起AKI 更容易向CKD 转换。所以笔者认为进一步明确AKI 向CKD 转变的病理生理机制，早期识别向CKD转化的高危AKI患者，开发针对性的治疗药物以减少AKI向CKD转化，非常有必要。

3 AKI早期风险预测

AKI 的高危因素众多，国内外有很多关于AKI 风险评估、预测的研究，如预测心脏手术后AKI 发生的AKICS 评分，预测心脏术后的严重AKI 需行RRT 治疗的Cleveland 评分、简易肾（simple implified index，SRI）评分、Metha 评分等，最新的Ronco 教授通过入院时的eGFR＜90 mL/（min•1.73 mq）、SOFAcv ＞2、乳酸水平＞2 mmol/L、（TIMP-2）•（IGFBP7）＞0.3 及是否肥胖分别记为3、2、2、2 分和1 分构建了一个快速AKI 积分，能很好地预测AKI的发生［12］。这些预测模型大多用经典的临床数据统计分析为主，主要基于两组病例进行对照统计分析研究，样本量有限。2011年5月麦肯锡全球研究发表研究报告，首次提出了“大数据时代”这一全新概念，随着医疗数据的快速积累和数据维度不断增加，医疗大数据的应用时代已经到来，人工智能方法逐渐被引入到医疗行业［13］。2016 年，第17 届ADQI 会议提出了用大数据来构建AKI 预测模型的理念：从基于电子病历系统的大数据可以捕捉患者从无AKI 到发展为AKI 的全过程，把AKI 前期状态数据通过机器深度学习方法创建出AKI高危险因素的预测模型，从而无偏差预测AKI高危因素［14］。随后的3年来，基于大数据和人工智能的AKI 预测模型纷纷应运而生［15-17］。笔者也正在进行基于大数据和人工智能的所有住院患者和ICU 患者的AKI 预测模型构建的研究，早期筛选出AKI 高危人群，并及时采取集束化的AKI 防治策略，以促进肾恢复，改善患者预后。

4 AKI电子预警系统

目前AKI电子预警系统主要基于电子医学记录（electronic medical records，EMRs）和临床信息系统（clin‑ical information systems，CIS）来自动识别AKI，预警系统的输入端与EMRs及CIS结合（包括电子医嘱系统、病历系统、电子检验及检查结果、电子护理系统等），以目前国际通用AKI 诊断标准（RIFLE 标准、AKIN 标准、或KDIGO 标准）为参照，即48 h 内血清肌酐绝对值增加0.3 mg/dL 或较基线血清肌酐上升1.5 倍或尿量＜0.5 mL/（kg•h），达6 h 时，符合三者中任何一条都诊断AKI，通过CIS 系统自动识别并以危急值的形式通知临床主管医师。但真正好的预警系统不仅是监测肌酐及尿量这种简单指标，其预警机制应包含更多的综合性因素，如药物使用情况、操作或手术、体重变化、血流动力学状态、合并症等，以此来更快的识别及预测AKI 发生，同时更好地避免假阳性及假阴性。在输出端，预警系统仍需与EMRs及CIS相结合，在综合监测多种指标后，能给出患者AKI 发生的风险程度并能准确及时预警AKI 发生。一个理想的预警系统还应该能提示临床医师后续应该执行的治疗，同时对有可能造成肾损伤进一步加重的药物及治疗进行警示，为临床治疗提供帮助。

目前大多数研究认为AKI电子预警系统能使患者临床获益，但是Wilson等［18］研究认为，采用AKI预警系统并没有改善患者的临床结局（包括肾功能的恢复、需要维持性血透的比例和28 d 病死率）。笔者认为，目前电子预警系统无统一标准，良莠不齐是导致上述状况的主要原因。笔者近年也致力于AKI电子预警的研究，我们在ICU 内借助数字化ICU 信息管理平台系统，构建实时的AKI电子预警体系，以KIDGO 的尿量或肌酐变化标准来诊断AKI，同时以检查表（Check List）的形式制定出AKI 集束化防治方案，并加载到现行的电子病历系统中。通过对构建AKI 电子预警系统前后6 个月的1312 例患者出院诊断的检索和专家的人工认证，结果发现我们的AKI 电子预警系统的敏感性，特异性，约登指数分别为98.5%、92.5%和91%。采用电子预警系统后，AKI 1期的发生率明显高于非预警组（76.8%vs 56.1%，P=0.031），也表明AKI电子预警系统有助于早期识别和诊断AKI。

5 基于生物标志物的AKI早期诊断

目前AKI 的诊断是基于血清肌酐或尿量的变化，但血清肌酐只有当肾小球滤过率减少50%才会升高，而尿量的影响因素又很多，所以AKI 并不能早期诊断。近年来Ronco 等［19］提出了AKI 诊断从临床诊断到分子诊断的理念，以期在急性肾应激或仅是肾小管损伤，肾小球滤过功能未明显受损时早期诊断AKI。研究者们一直致力于AKI早期诊断的特异性生物标志物的寻找。细胞周期调控元件基质金属蛋白酶抑制剂-2（tis‑sue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2）与胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7）是近年来最受关注的AKI 标志物，FDA 证实尿液中两者的浓度乘积（TIMP-2×IGFBP7）＞0.3，对12h后进展为2-3级的AKI患者进行预警诊断，其敏感性可达92%，包括心脏及非心脏的大手术后、创伤、脓毒症所致AKI，与其他常用的生物标志物相比，具有更好的特异性及敏感性［20-21］。为更好地将这两个生物标志物应用于临床，Kellum 等［20】制定了临床使用（TIMP-2×IGFBP7）来评估AKI高危患者的专家共识，这也标志着基于生物标志物的AKI早期诊断正走向临床。最新的研究表明，生物标志物的监测不仅可以早期诊断AKI，同样也可以预测AKI后肾的恢复［22］。

6 AKI集束化防治

AKI一旦发生，除病因治疗外，并无明确的药物能有效逆转AKI进展。一些传统的药物，如多巴胺、非诺多泮、心房钠尿肽、胰岛素样生长因子、利尿剂等，已被证实并不能改善AKI 病情。所以在KIDGO 指南中关于AKI 防治，强调了针对包括AKI 高危人群和不同严重程度分级的AKI，都应该尽可能避免使用肾毒性药物、优化容量、优化血流动力学治疗、维持血糖稳定，防止低血糖及高血糖、慎用造影剂等措施。笔者想强调的是不仅低血容量容易引起AKI，液体过负荷亦会通过引起肾间质水肿、肾静脉压力升高，导致肾囊腔压力增高，从而引起肾有效滤过压下降而加重AKI。因此，良好的液体管理是防治AKI 的关键点，目前普遍认为有监测的目标导向性的液体治疗是临床中所必需的。

近年来，有学者将前述AKI相关防治措施制定成AKI集束化防治方案（AKI care bundle，AKICB），通过这种集束化治疗，达成综合防治AKI的目的。PrevAKI研究发现，在心脏术后患者中，对尿液中TIMP-2×IGFBP7＞0.3的AKI高危患者，使用包括：避免使用肾毒性药物；术后48 h停止使用ACEI/ARB类降压药；高频率的监测尿量及血肌酐；控制术后72 h内的高糖血症；注意避免使用造影剂；通过PICCO优化容量管理及监测血流动力学状态的AKICB 治疗，AKICB 组与对照组相比，72 h 后AKI发生率下降（55.1%vs 77.1%，P=0.004），轻度AKI患者进展为重度AKI的比例也降低（29.7%vs 44.9%，P=0.009），同时患者具有更稳定的血流动力学参数，高糖血症比例降低（50.7%vs 75.4%）［23］。Göcze等［24］采用类似的方法在腹部术后患者中发现，AKICB能降低AKI患者的严重程度，同时也降低患者的住ICU及总住院时间。笔者自己的研究发现AKI电子预警和AKICB结合，虽然对28 d病死率没有显著性差异，但促进了AKI患者的早期肾功能恢复率（50.5%和21.9%，P＜0.01），合理规范的集束化治疗能早期干预AKI，避免肾功能进一步恶化，促进AKI的肾恢复。

为了更好地能将规范化的AKI 集束化防治方案落实到位，第22 届ADQI 会议上，由包括医师、护士和药剂师组成的国际专家组通过改良的Delphi 流程，提供了AKI 领域当前和未来质量改进项目的框架，强调了AKI一体化防治：从社区对AKI的基本预防做起，在医院及出院后实施AKI的三级预防（AKI未发生前AKI风险分层、AKI 发生时的优化治疗及AKI 患者出院后的随访等），并从结构、过程、结果三个层面提出了AKI 防治的不同质控指标［25］。笔者相信ADQI 这个AKI质控管理目标的出台必将能保证规范化的AKI防治落实到位，从而促进AKI后肾恢复，真正改善AKI患者的短期和长期预后。

7 规范化急性肾替代治疗

ARRT 是治疗严重AKI 的有效手段，有助于更好地进行容量调控、更快地维持内环境的稳定。但ARRT对AKI 患者生存率及肾恢复的不同研究，得出的结果亦不同。现将ARRT 影响肾的恢复的相关因素总结如下：①RRT 模式对肾恢复的影响：Wald 进行的一个匹配了2004 名CRRT 幸存者和2004 名IHD 幸存者，平均随访3年的队列研究，发现CRRT相比IHD，90 d后透析依赖的患者明显降低，但两组的死亡风险没有显着差异［26］。比较CRRT和IHD对AKI患者肾恢复影响的荟萃分析显示在观察性研究中，CRRT较IHD有更好的非透析依赖；但在随机对照试验中无显著性差异［27］。②RRT 治疗剂量对肾恢复的影响：两个大型的RCT 研究（ATN 研究和RENAL 研究）均表明强化治疗与非强化治疗相比，并没有降低AKI 患者的病死率，同时对肾功能的恢复率亦没有差异［28-29］。③RRT 净脱水率对肾恢复的影响：Bellomo 等［30］通过对RENAL 研究的数据进行二次分析显示连续静脉静脉血液透析滤过治疗AKI 患者，净超滤速率＞1.75 mL/（kg•h）与净超滤率低于1.01 mL/（kg•h）相比，28 d透析依赖的患者比例明显增加（21.9%vs 6.6%），90 d病死率亦明显增加（48.6%vs 44.9%）即便在校正了液体过负荷和器官水肿程度，净超滤率每增加0.50 mL/（kg•h），第3-6 天、第7-12 天、第13-26 天及第27-90 天的死亡风险分别增加5%、6.8%、11%和13%。④ARRT 启动时机对肾恢复的影响：单中心的ELAIN 研究纳入了231 例AKI2-3 期患者，早期RRT 组90 d 病死率明显低于延迟组，其肾功能恢复情况也好于延迟组；但随后多中心的AKIKI 研究，以KDIGO 标准AKI3 期患者为研究人群，结果显示即刻RRT 组及延迟RRT 组相比60 d 病死率并没有明显差异［31-32］。最新的一个针对141 例脓毒症AKI 患者，在诊断后12 h启动CRRT 与诊断后48 h启动CRRT 相比，早期治疗组可以通过更好地调控液体管理，降低CVP而提高AKI患者出院时的肾功能的恢复率［33］。笔者认为对重症患者而言，RRT 对病死率和肾功能恢复的影响因素很多，不同的研究，入选人群不一样，采取RRT 的时机不同、治疗充分性不同及医护人员的熟练程度不同，所以得出不同的结果也情有可缘，但针对液体过负荷的AKI 患者早期开始CRRT，缓慢匀速地脱水可能有助于AKI后肾的恢复。

8 规范化的ARRT及其质控

重症患者的病情千变万化，ARRT的操作也较为复杂，同时ARRT是一把双刃剑，不规范的ARRT可能会带来血流动力学的波动、电解质、酸碱平衡的紊乱及出血等并发症，从而加重病情。ARRT的复杂性、重症患者病情千变万化的特点迫切需要建立切实可行的规范化治疗流程。笔者牵头制定了规范化的CRRT治疗流程［34］。该流程主要包括4 大步骤：①评估是否需要实施CRRT；②对评估后需要实施CRRT 的患者开具CRRT 处方；③CRRT 治疗过程中的监测管理和参数调整；④CRRT 停止时机评估。同时笔者还针对该流程制定了相应的检查表，以期真正能将流程落实到位。

随着2016年ADQI提出了精准CRRT治疗的理念，全球对CRRT的质控也日益重视，国内CRRT起步较晚，不同地区CRRT技术也参差不齐，上海中山医院2016年对26个省的189家医院进行了网络调查，发现20%的CRRT处方剂量不达标，仅有18%的CRRT时间持续20～24 h/d，因此在国内实施可行的CRRT质控迫在眉睫［35］。目前CRRT的质控指标主要归纳为：结构性指标、过程性指标和结局性指标。目前聚焦较多的质控指标排名前3位的分别为滤器的使用时间、小溶质清除率和ARRT相关出血情况。第22届ADQI共识会议制定了主要包含滤器寿命、小分子溶质清除、液体管理、达成剂量、宕机时间、不良事件、导管失功和导管相关性血源性感染等在内的13项最新的ARRT的质控指标［25］。笔者认为，每个ICU中心应根据上述质控要素，制定适合本中心的CRRT规范流程，做好适合患者的个体化方案，控制好每一个质量环节，确保每一个CRRT患者的医疗安全。

9 结 语

治疗AKI 无特效药，其预防及治疗需综合性管理。通过AKI 风险预测、早期电子预警、借助生物标志物早期识别和诊断AKI，尽早采取AKI集束化防治方案、规范化的CRRT治疗流程，根据最新的AKI和ARRT质控标准，做到持续质量改进，有利于有效控制AKI的病情、促进AKI的肾恢复，改善最终预后。笔者目前正承担浙江省科学技术厅立项的重点研发项目，致力于研究基于大数据和人工智能的ICU内AKI风险预测、一体化防治Bundle及规范化CRRT治疗体系，希望研究结果能降低ICU 患者AKI的发生率及病死率，促进肾功能恢复，获得很好的社会效益，并能在省内乃至全国获得推广。