分子影像技术在系统性血管炎中的应用进展

付毛毛，高晋芳，许珂，张莉芸

(1.山西医科大学研究生院，太原 030032； 2.山西白求恩医院(山西医学科学院)风湿免疫科，太原 030032)

系统性血管炎是一类发病机制复杂、以血管炎症和纤维素样坏死为主要病理表现的自身免疫性疾病，按照受累血管的大小分为大血管炎(large vessel vasculitis，LVV)、中血管炎和小血管炎。不同类别血管炎存在地域、发病异质性，国内缺乏详尽的流行病学资料。Berti和Dejaco[1]的流行病学调查显示，抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎的发病率和患病率逐年上升[发病率为1.2～3.3/10万、患病率为4.6～42.1/10万]，而巨细胞动脉炎(giant cell arteritis，GCA)的发生率为5.8～19.8/10万，且随着人口老龄化的发展，预计未来发病率呈上升趋势。因此，早期、准确地诊断和评估血管炎的程度，对采取适当的治疗措施和改善预后具有重要意义。但患者的临床表现、炎症指标、血清生物标志物(抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体)的特异性低以及早期生物标志物的缺乏使疾病诊断与病情评估成为医疗难题。传统影像学检查[如CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、血管超声]作为辅助检查手段，仅能发现疾病晚期管壁增厚、管腔狭窄、血管畸形等形态学改变，检测常见的微血管病变的灵敏度较低。近年来，随着分子影像技术的发展成熟以及对血管炎发病机制的深入研究，分子影像技术在血管炎中的应用逐步发展。其中，核医学分子影像技术、超声分子成像技术、光声成像(photoacoustic imaging,PAI)技术在前期的实验及临床应用中展现了良好的发展前景。现就分子影像技术在系统性血管炎中的应用进展予以综述。

1 正电子发射计算机断层显像/CT

1.1正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)/CT在血管炎诊断及病情活动评估中的价值 目前，血管炎的诊断多采用1990年美国风湿病学会诊断标准[2]，其中影像学检查非必要诊断条件，而临床采用的超声、CT等反映解剖学改变，对疾病的诊断准确性不高。病情活动评估依据实验室指标(如红细胞沉降率和C反应蛋白)，然而炎症指标特异性较低，不能准确反映病情活动程度。PET/CT则可通过提供结构变化的血管壁炎症的代谢功能图像，作为诊断和管理血管炎患者的非侵入性工具发挥重要作用，特别是在高度怀疑有活动性血管炎且不符合美国风湿病学会标准的患者中。

PET/CT在LVV中的应用相对较多，对于无典型症状且炎症指标、血清抗体正常，甚至血管造影、颞叶活检阴性的GCA患者，PET/CT影像能够显示主动脉或其分支脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)摄取异常，提示血管活动性炎症[3-4]，可见PET/CT在疾病诊断中的重要价值。18F-FDG PET/CT用于LVV疾病诊断及活动评估的方法主要是视觉分析和最大标准摄取值(SUVmax)半定量分析。根据血管对18F-FDG的摄取，分为0级(无摄取)、1级(低于同体肝脏摄取)、2级(与肝脏摄取相当)和3级(高于肝脏摄取)，当至少1个病变血管摄取强度为2级或2级以上时有助于血管炎的诊断[5]。Soussan等[5]对413例LVV患者的荟萃分析显示，PET/CT诊断GCA的灵敏度和特异度分别为90%和98%，诊断大动脉炎的灵敏度和特异度均为84%。Lee等[6]通过荟萃分析发现，PET/CT对LVV患者疾病活动评估的灵敏度和特异度分别为88%和81%。PET/CT在LVV患者中表现出良好的诊断准确性。Lavado-Pérez等[7]对40例疑似LVV的风湿性多肌痛患者行PET/CT检查，影像显示主动脉干上支、胸主动脉、腹主动脉、髂动脉和股/胫腓骨动脉均有18F-FDG 2～3级的异常摄取，诊断为GCA。Moragas Solanes等[8]回顾性分析了59例疑似LVV患者，PET/CT识别的病变血管段多于血管造影，包括颅外血管。临床可充分利用18F-FDG PET/CT诊断敏感性的优势，将其作为LVV颅外血管受累以及与风湿性多肌痛相关的一线成像技术，已接受药物治疗的患者应酌情考虑应用PET/CT诊断。有研究认为，激素或免疫抑制剂治疗1周或10 d后，PET/CT诊断的灵敏度和特异度均降低约40%[9-11]，因此尽早检查对疾病诊断才更有意义。

18F-FDG PET/CT在中、小血管炎中的应用较少，多为个案报道。Ito等[12]报道了1例不明原因发热的老年女性患者，18F-FDG PET/CT显示多部位血管对FDG高度摄取，而1年后血清中蛋白酶3抗体-抗中性粒细胞胞质抗体滴度才显示升高，提示18F-FDG PET/CT诊断韦格纳肉芽肿血管炎的敏感性优于血清抗体。该研究结果为临床上抗体阴性的疑似患者提供了新的诊断思路。Schollhammer等[13]报道了1例25岁不明原因乏力，伴发热、关节痛、皮下结节症状的男性患者，18F-FDG PET/CT检查显示右腘动脉线性高代谢，是血管炎的典型表现，表明18F-FDG PET/CT也可用于结节性多动脉炎的初始分期，以早期诊断血管炎，避免潜在的严重并发症(如动脉闭塞或动脉瘤缺乏)。这对于因缺乏特定症状、体征而表现复杂化的血管炎患者增加了诊断的可靠性。

1.2PET/CT在监测血管炎疗效及预后中的价值 对药物或手术治疗后的LVV患者行18F-FDG PET/CT检查，影像图像可显示血管壁对18F-FDG的摄取变化，且与临床改善、实验室指标相一致[14-15]，有利于在随访期间监测疗效及炎症活动，指导治疗。此外，受诸多因素影响，在随访期间需警惕疾病复发。一项前瞻性研究显示，与缓解期相比，活动期疾病患者的18F-FDG摄取量显著增加，提示在临床病情缓解期18F-FDG摄取量增加可预测未来疾病复发[16]。但PET/CT对于疾病是否复发的监测作用存在争议。Blockmans等[17]对35例接受治疗的GCA患者行PET/CT检查，与基线水平相比，治疗后3个月病灶血管对18F-FDG的摄取量显著降低，治疗后6个月，尽管临床和生化指标有所缓解，但多数患者的病灶血管仍异常摄取，持续炎症反应可能与血管壁重构或免疫抵抗有关，但不一定意味着疾病复发。

另据报道，GCA患者随访期间主动脉结构损伤(扩张或动脉瘤)发生率较高，影响高达33.3%的个体[18]。18F-FDG PET/CT扫描到血管炎症可在预测并发症风险中起到重要作用。Muratore等[19]研究认为，初诊时18F-FDG PET/CT显示主动脉FDG摄取3级的男性GCA患者，尤其是在合并高血压时，主动脉直径增加的概率较大，随访期间需关注此类患者，随时调整治疗方案。由此可见，随访期间行PET/CT检查不仅可通过示踪剂摄取变化监测疗效，还可监测并发症及疾病复发的情况。

2 PET/MRI

2.1PET/MRI在血管炎诊断中的应用 PET/MRI将放射性示踪剂摄取的定量测量与MRI的多对比度解剖学评估相结合，提供了全面的“多合一”血管扫描，对疾病早期诊断有较高的敏感性。Einspieler等[20]通过对接受PET/MRI检查的12例LVV患者的研究发现，PET/MRI和PET/CT的SUVmax与视觉评分一致，证实了PET/MRI在LVV诊断及疾病活动评估中的可行性。近年的一项回顾性研究对14例患有主动脉炎的患者和14例未患有主动脉炎的患者行18F-FDG PET检查以评估炎性主动脉受累情况，并于应用对比剂前后行T1加权梯度回波三维容积插值屏息扫描序列MRI，结果显示，相较于18F-FDG PET，在相当数量的LVV患者中，主动脉的T1加权梯度回波三维容积插值屏息扫描序列MRI检测到了血管壁炎症[21]。这充分体现了PET/MRI在LVV诊断中的可行性，对疑似LVV患者，T1加权梯度回波三维容积插值屏息扫描序列MRI可能是一种替代工具，且无电离辐射。

原发性中枢神经系统血管炎是一种罕见、严重的炎症性疾病，影响中枢神经系统的血管。原发性中枢神经系统血管炎的诊断在临床上是一个挑战，多数情况下仍需要行侵袭性脑活检。PET/MRI对血管壁炎症的高敏感性以及精确定位和形态分布为原发性中枢神经系统血管炎的诊断提供了可能。转运蛋白是一种表达在活化小胶质细胞和浸润巨噬细胞线粒体膜上的线粒体跨膜蛋白，炎症触发后，转运蛋白表达上调，被认为是神经炎症的敏感标志物[22]。Backhaus等[23]给9例有急性脑卒中症状的疑似或确诊的原发性中枢神经系统血管炎患者注射[18F]DPA-714，PET/MRI检查发现，2例患者病灶对[18F]DPA-714的摄取较MRI提供的梗死灶范围更大，部分患者的摄取与梗死灶相关，治疗后PET/MRI显示病灶对示踪剂摄取减少。这一发现肯定了PET/MRI在原发性中枢神经系统血管炎中的应用价值。

2.2PET/MRI在血管炎治疗监测及随访期间的应用 Einspieler等[24]报道了1例GCA患者在激素维持治疗期间C反应蛋白水平略微升高，提示疾病活动性较小；PET/MRI影像显示，主动脉及其分支血管壁示踪剂明显摄取，提示活动性增强；调整治疗方案后12个月、24个月分别复查PET/MRI，显示示踪剂摄取降低并保持正常。强调了PET/MRI在GCA治疗监测中的重要作用，同时需警惕C反应蛋白在对疾病活动评估中可能低估疾病的严重程度。与PET/CT相比，PET/MRI可以减少对患者的辐射，在必要时便于患者重复使用，以评估随访期间的疾病活动。Laurent等[25]对药物治疗的LVV患者行PET/MRI检查，结果显示，调整药物剂量后病灶血管对FDG的摄取发生了变化，结合MRI甚至可观察到椎动脉情况，进一步肯定了PET/MRI的价值。因此，在随访期间对LVV患者重复进行PET/MRI检查可以帮助确认疾病是否复发或缓解以及有无炎症进展。有学者建议，对年轻患者也可用MRI代替CT以便于重复检查[26]。

3 靶向巨噬细胞放射性示踪剂PET显像

由于巨噬细胞可产生炎症因子、趋化因子，是血管炎发病机制中的重要效应细胞，因此体内成像巨噬细胞对于早期诊断疾病有很大作用。18F-FDG是目前临床上用于血管炎的核医学成像的唯一放射性示踪剂，但18F-FDG在任何增殖细胞和其他活化的免疫细胞中的摄取均较高，特别是在衰老和动脉粥样硬化血管中，放射性显著降低，影响诊断的准确性。因此，临床上需要使用更多特定的放射性示踪剂，以提高疾病诊断的准确性。许多成熟的和新开发的巨噬细胞靶向放射性示踪剂在血管炎的成像中有潜在价值。2010年，Pugliese等[27]首次将一种靶向转运蛋白放射性示踪剂11C-PK11195应用于LVV的PET/CT成像，该研究对15例有全身炎症性疾病的患者进行SUVmax半定量分析，结果发现，LVV患者的摄取率显著高于其他组患者，对其中1例糖皮质激素治疗20周的GCA患者行PET/CT检查，发现血管壁对11C-PK11195的摄取减少，且与血清学标志物、临床症状改善相一致。该研究强调了巨噬细胞靶向放射性示踪剂对LVV成像的适用性。此外，已投入临床或正在研发阶段的用于肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿关节炎等疾病的巨噬细胞靶向示踪剂(89Zr-AI-HDL、68Ga-DOTATATE、99Tcm-抗Vsig4-纳米抗体、89Zr-草酸盐等)在LVV成像中存在巨大潜力[28-31]。但目前关于巨噬细胞靶向示踪剂及其在LVV标志物中表达的研究有限，需要进一步研究鉴定巨噬细胞表型，以更好地了解LVV潜在的发病机制，为选择更具有针对性的示踪剂以及新靶点提供依据。

4 血管超声造影

血管超声造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)是将含有微泡的造影剂直接经外周静脉注入，增强血液的背向散射，同时利用不同成像技术跟踪、定位微泡运动轨迹，高效率显示血管结构、灌注情况。CEUS在血管炎患者疾病活动评估中的应用开创了在活体水平上实时、高特异性、高灵敏度地进行病灶检测的新领域。2011年，Giordana等[32]首次报道了通过测量颈总动脉壁的灰度中值定量评估大动脉炎患者血管壁炎症变化，体现了GEUS在疾病活动评估中的潜在价值。Herlin等[33]报道了1例43岁男性大动脉炎患者在药物维持治疗期间发生了缺血性脑卒中，化验炎症指标显示正常，二维超声仅显示颈动脉壁厚，CEUS检查显示颈动脉壁强化增强，提示活动性血管炎症；调整治疗剂量1个月后复查CEUS显示管壁强化减弱，3个月后管壁强化消失，提示CEUS检查对大动脉炎活动评估较实验室指标更敏感。若将CEUS与实验室指标相结合，疾病活动性评估的灵敏度和特异度均可达到80%以上[34]，肯定了CEUS在大动脉炎患者疾病活动监测中的应用价值。对于临床上无活动性的大动脉炎患者，颈动脉CEUS的灵敏度高达100%，特异度为80%，可以辅助识别颈动脉血管区域的活动性病变[35]。这种价廉且非侵入性的成像技术可观察到微血管形成及定量血管壁炎症变化，因此，将CEUS应用于监测大动脉炎患者的疾病活动具有一定的临床意义。

5 PAI

PAI是一种新兴的混合成像技术，合并光照射与超声检测，具有丰富的光学对比度，可以作为一种便携式的、相对低成本的独立方式应用于血管区域成像[36-39]。近年来，PAI体外成像已经在人体冠状动脉和颈动脉上进行了试验[36-37]。Sheikh等[38]将用于人类颞动脉成像的PAI转换到临床环境可能性的研究中，对7例疑似GCA的患者进行了超声探头指导下PAI检查，获得的PAI频谱能够清楚地显示颞动脉壁，为PAI在未来人类GCA中的诊断提供了依据。

与目前基于微泡的超声造影剂不同，PAI利用人类组织中生色团(如血红蛋白、脂质和水)的固有光学吸收成像。PAI可通过血管内血红蛋白和氧合血红蛋白吸收光谱的特征性改变来观察小血管的病理变化，提供包括小血管在内的组织结构和功能的高分辨率三维图像[39]，填补了目前小血管成像的空白。Zabihian等[40]使用集成了光学相干断层扫描/高分辨率光声显微镜成像系统，在患有慢性角化过度的手部湿疹的受试者中观察到血管增生，其中毛细血管环回路曲线之间被新毛细血管填充，在特应性皮炎患者中，观察到可能存在的微血管瘤。Taruttis等[41]演示了多光谱光声层析成像技术，它能够探测到皮肤下10 mm的主要血管和微血管，通过氧饱和血红蛋白对比，可以看到毫米级的大血管(如胫后动脉和足背动脉)；多光谱光声层析成像技术还可观察到直径为90～110 μm的微脉管系统，当每个激光脉冲生成一个图像帧时，可以实时可视化观察到动脉脉冲。多光谱光声层析成像技术对血红蛋白的敏感性使其成为一种很有前景的血管成像应用方式，在小血管、微血管中表现出良好的应用价值。

6 小 结

在血管炎中，分子影像技术辅助诊断、指导治疗、监测预后的价值充分体现。PET/CT在临床中发挥着重要作用，但由于糖皮质激素以及合并其他代谢性疾病(如动脉粥样硬化、肿瘤)对FDG摄取的影响、较高的检查费用、电离辐射等因素的影响，PET/CT的应用受到了一定限制。而PET/MRI结合两种成像技术的优点，对于血管炎的诊断及疗效监测有重要价值；靶向巨噬细胞示踪剂PET显像为血管炎的诊断提供了更多的可能性；CEUS通过可视化血管壁炎症变化对疾病活动进行评估，是较好的补充手段；PAI通过可视化微血管、小血管在小血管炎的诊断中有良好的应用前景。尽管这些影像技术在血管炎临床应用中的相关研究报道较少，但随着分子探针的开发、多模态分子成像的日益成熟，未来系统性血管炎的影像学技术将会取得更大的进步。