中西医治疗冠状动脉支架术后再狭窄的研究进展

朱明建，杨洁，张文斌，庄欣

(1.山东中医药大学第一临床医学院，济南 250355； 2.山东中医药大学附属医院心病科，济南 250011)

冠状动脉疾病在心血管疾病中的发病率和死亡率居高不下，虽然经皮冠状动脉支架手术的开展极大地提高了患者的生存率，但是随着手术量增加，冠状动脉支架术后再狭窄(in-stent restenosis，ISR)发生率增加，不仅明显降低西医介入治疗后患者的生活质量，甚至危及患者生命。ISR是指冠心病患者行冠状动脉造影后，确定罪犯血管并置入支架，后复查造影提示冠状动脉支架内或外端冠状动脉5 mm内的冠状动脉血管再次出现狭窄，狭窄程度大于支架远端正常血管腔的50%[1]，发病率约为30%[2]。西医认为，ISR的发病机制十分复杂，病理生理过程复杂多变，近年来尚无最佳治疗方案[3]。而中医药通过辨证论治，疗效显著。中医认为ISR 的基本机制为血管内膜损伤，因气血不通，不通则痛，而发为再狭窄。可通过分型治疗，改善患者生活质量，弥补西医治疗的局限性，达到标本兼治的目的。现就中西医治疗ISR的研究进展予以综述。

1 中西医对ISR的认识

1.1西医 冠状动脉疾病居心血管疾病发病率和死亡率的首位，虽然一级和二级预防策略有了重大改进，但其发病率仍居高不下，经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)可明显改善冠状动脉狭窄[4]，但PCI术后ISR的高发生率仍是需要解决的难题，众多学者探讨了ISR的病理机制。郭瑞光等[5]研究表明，ISR 是冠状动脉血管壁支架置入后引起血管内皮细胞受损，导致新生内膜过度增生和血管重构的过程。而新生内膜过度增生和血管重构的关键是炎症反应，血管内皮细胞的损伤及炎症反应是ISR 的启动因素[6]。此外，支架置入术后动脉粥样硬化进展被认为是血管愈合延迟的主要原因[7]，也会引起支架再狭窄。同时介入治疗中部分患者罪犯血管过多，置入支架的数量也会增多，从而加大了支架再狭窄的风险[8]。且部分患者PCI过程中可能因血管破裂导致血管内皮细胞受损，甚至伤及血管壁中层组织，不仅导致血管内皮完整性受到破坏，而且使血管舒缩功能发生障碍，血液流变学改变，促使支架部位再狭窄的发生，血管受到支架持续刺激，会继发慢性炎症反应，进而刺激内膜增生，血管平滑肌细胞过度增殖及迁移最终引起ISR 的发生[9]。可见，ISR是多种生理病理机制发生的过程，发病机制复杂多样，包括血管内皮损伤、炎症反应、内皮细胞增生及血管重构等。

1.2中医 ISR属于祖国医学“胸痹”的范畴。胸痹的病名首见于《灵枢·本脏》，“肺小则安，……，善病胸痹、喉痹、逆气。”关于胸痹的病因病机，历代医家均有论述，如杨仁斋云：“心之正经果……，则其痛掣背”[10]，《杂病源流犀烛》中云：“然则痰饮积于心包，其自病心”，《景岳全书》提到“然必以积劳损伤及忧思不遂着，乃有此病”，以上医家均认为本病发生是因为痰饮、瘀血等病理产物壅塞脉府，加之患者素体本虚，气机郁滞，血液运行不畅，不痛则痛。《寿世保元·心胃痛》曰：“其有真心痛者，大寒触犯心君，……旦发夕死，夕发旦死”，提出胸痹治疗不当，会导致患者死亡[11]。总之，胸痹的发生是因为患者素体亏虚，正气不足，气虚血瘀，导致瘀血的产生，阳气不足，不能温养脏腑，津液凝聚，进而导致痰饮的产生，所形成病理产物与胸痹的发生密切相关。

胸痹的基本病机为本虚标实，本虚以心气不足、气阴两虚为主，标实以痰浊闭阻、痰热蕴结、血瘀气滞、痰瘀交阻、寒凝等痹阻胸阳，阻滞心脉。《金匮要略》提出，本病的发生为“阳微阴弦”[12]，即通过脉象论胸痹心痛病的病因病机。陈可冀教授认为，“瘀血阻滞、血脉不通”是ISR的病因病机[13]。

综上所述，中医认为冠状动脉支架置入术后，属于异物留于体内，术后耗伤人体正气，气虚血瘀，阻塞脉道，不通则痛，且易导致痰饮、瘀血等各种病理产物，久则引起支架内再狭窄，患者出现反复胸闷、心悸等症状。这是西医不能治疗的。

2 中西医治疗与ISR

2.1西医治疗ISR的局限性 冠状动脉介入技术日益更新，解决了众多冠状动脉狭窄的难题，但仍存在不足之处，一方面由于西医尚未阐明冠状动脉再狭窄的病理机制，不能确定明确治疗方案[14]；另一方面虽然技术日益更新，支架种类增多，但价格昂贵，使用率低[15]。同时，冠状动脉血管置入支架后不可再次置入支架，仅能再次使用扩张球囊的治疗[16]，不能从根本上改善患者症状，因此西医治疗具有明显的局限性。

与旧一代药物洗脱支架和生物支架相比，第二代药物洗脱支架更安全有效，但支架的有效性在小血管疾病中受到限制，不能作用于微小血管，极易引发ISR[17]。由于冠状动脉旁路移植术后技术失败率的增加和PCI术后再狭窄风险的增加导致西医重复干预，血管损伤加重，小血管的心肌再血管化仍具有挑战性[18]。与裸金属支架相比，第二代药物洗脱支架显著降低了ISR的发生率，且血管重建指南推荐第二代药物洗脱支架用于ISR治疗，并认为顽固性ISR的最佳治疗是2次或2次以上[4]，但目前尚未有明确的临床数据支持，尚未达成共识[19]。ISR的发生率仍然很高，原因可能为药物洗脱支架不能完全作用于血管内皮细胞，抑制炎症因子，从而引发该病[20]。

虽然血管重建技术取得了进展，但ISR仍是那些正在进行PCI患者的重要负担。西药降脂、抗血小板等治疗副作用大，增加了肝损伤和出血风险。特别是对于不能耐受双联抗血小板治疗的患者，需要寻找安全、有效的治疗方法。

2.2中医治疗ISR的优势 现代西医治疗冠心病的方法很多，特别是冠状动脉支架置入术，成为治疗冠心病的有效方法之一，但其中效果较好的药物洗脱支架和药物球囊也不能避免再狭窄的问题。冠状动脉支架置入术后再狭窄的机制仍不明确，而中医药可以发挥作用，通过辨证，针对不同的病机，拟定对应治法和方剂，弥补西医治疗的不足。

中药可以益气活血，气能行血，患者血瘀症状可明显改善，进而减少病理产物的产生，同时中药可以固护正本，改善患者临床症状，提高人体正气，防治外邪入侵；另一方面中药结合西药治疗还可以改善患者生活质量，不少PCI术后患者不仅出现胸闷症状，还可以表现为胃脘部不适、恐惧、焦虑等各种并发症，中医药强调整体观念，有着独特的优势。

3 中医对ISR的分型治疗

基于目前ISR患者的病机和临床特点，中医对于ISR的治疗可以分为气虚血瘀型、瘀阻心脉型、痰阻心脉型、瘀毒互结型四种。

3.1气虚血瘀型 气虚血瘀型ISR以心前区隐痛或刺痛为主要症状，同时伴有气虚的表现，舌质淡黯，或有瘀斑，脉沉细或沉涩。本病多因劳累诱发，劳则伤脾，脾失运化，气血化生不足，心脉失养，无力推动血脉，瘀阻脉络。治疗当益气活血通络，治疗方剂包括益气活血汤、保元养心汤等。张雯等[21]研究发现，益气活血汤对ISR有显著的治疗效果，且无不良事件的发生。中医认为，补气而不壅中，攻伐而不伤正，益气和活血法相互配伍可以避其所短，气行则血行，通则不痛，可显著改善患者胸闷憋气情况。张琳琳等[22]认为，保元养心汤以黄芪为君药，配合活血化瘀药物，攻补兼施，活血而不伤血，可治疗ISR；同时现代药理研究发现，黄芪可以明显改善心肌收缩力，降低心肌耗氧量，改善损伤的内皮细胞[23]。赵宗磊等[24]通过临床研究发现，益气活血法不仅可以改善ISR的临床症状，还可以减少支架再狭窄的发生。PCI为临床四级手术，且老年人居多，手术必然耗伤人体气血，因此治疗应以扶正固元为主，兼以祛邪，体现“治病求于本”的学术思想。孟伟等[25]通过对防窄化瘀汤的研究证明，益气活血、解毒散结法对防治ISR有显著疗效，其机制可能与抑制PCI术后炎症因子、平滑肌细胞迁移有关。PCI术后患者有心气虚不足，气虚则不能推动血液濡养脏腑，心脉失于濡养进一步使瘀血瘀滞于脉络，因此益气活血可明显改善患者症状，使心气充足，心络得到濡养。张颖等[26]通过对拟心通1号方(以丹参活血化瘀为主，丹参可直达脏腑瘀滞之处，使心络血液运行，痛则不通)进行研究发现，益气活血法对ISR疗效确切，可降低ISR的发生率。以上研究均证明，益气活血法对气虚血瘀型ISR患者具有很好的预防和治疗效果。

3.2瘀阻心脉型 瘀阻心脉型ISR以心胸疼痛、如刺如绞、痛有定处等为主要症状，伴有胸闷、日久不愈等，舌质紫黯，有瘀斑，苔薄，脉弦涩。许多病因可导致血瘀，血能载气，血瘀可致气滞，气滞反过来又可致瘀，从而使血脉闭阻不通。治疗应以活血化瘀通脉为原则，临床代表方剂有血府逐瘀汤、心通2号方、丹参饮等。活血化瘀通脉法体现中医“急则治其标”的学术思想。朱玲[27]运用活血化瘀的方法防治ISR发现，其可明显改善中医证候及炎症反应，降低血清肿瘤坏死因子-α等炎症因子水平。西医认为，炎症因子是冠心病的主要原因，且支架置入后进一步加重血管壁的炎症反应，通过运用活血化瘀的药物可降低炎症反应，西医介入治疗虽能使狭窄血管再通，但由于心脏络脉受损、心络瘀阻、瘀血为ISR病机所在，故化瘀通脉是治疗ISR的关键。张扬等[28]研究发现，心通2号治疗ISR具有良好效果，其主要以丹参、川芎、红花等大剂量活血化瘀药物起到较好的治疗作用；现代药理研究认为，活血化瘀中药不仅具有抗血小板凝聚、抗血栓形成及软化血管内皮的功能，还能抑制血管内皮平滑肌、降低脂类斑块沉积，从而预防和抑制狭窄的发生，且有保护肝、肾的作用[29]。卢峰等[30]运用活血化瘀中药制剂血通注射液治疗ISR患者，结果显示血通注射液能消除血栓形成，减轻内膜增生，对ISR疗效确切。该药的主要成分水蛭为中医虫类药，虫类药行透能力强，可破血行血，对于血瘀诸症效果显著，但仍需谨慎使用，避免耗伤人体正气。张荣珍等[31]运用活血通络胶囊治疗ISR发现，其疗效确切，安全性高，不良反应少。活血化瘀法始终贯穿ISR的治疗过程，说明活血化瘀法治疗本病效果显著。

3.3痰阻心脉型 痰阻心脉型ISR以胸闷如窒而痛，其痛引左肩及背部等为主要症状，并伴有咳唾痰涎、肢体沉重、倦怠乏力等痰湿内蕴的症状。常因过食肥甘厚味，痰浊内生，内扰胸阳，心脉不通所致。治疗以化痰通络为原则，本病为本虚标实，虚实夹杂，PCI术后患者气虚为本，气虚无力推动津液运行，气不能行津可以导致水液停滞，聚而为痰，痰与瘀阻于心络，痰瘀互结，发为本病。唐艳艳和方波[32]运用益气通络化痰方治疗ISR，发现该方疗效可靠，效果明显，可改善中医证候，减轻患者临床症状。中医认为，血行脉中,津行脉外,血脉瘀阻,可导致津液运行失常,水停为痰，益气通络化痰方中加用茯苓、白术等化痰之药，直达病机所在。有研究表明，瓜蒌薤白半夏汤具有减轻血液黏稠度、抗血小板聚集的作用，且能够扩张冠状动脉，改善冠状动脉无血流的情况[33-34]，因而能够预防和改善ISR。此外，张兰和李洪雷[35]亦研究表明瓜蒌薤白半夏汤可化痰通络，方中半夏燥湿化痰，痰清而气顺，气顺则病消，适用于瘀阻心脉型ISR患者。中医认为“百病皆由痰”，痰饮是ISR的重要病理因素，其病理机制为痰阻心脉，闭阻心阳，故运用通阳泄浊、豁痰宣痹的方法治疗痰阻心脉型ISR，具有良好的临床效果。

3.4瘀毒互结型 瘀毒互结证型虽然没有明确提出，但有不少文献进行了相关研究，属于临床上的新一类分型方法，患者以胸部刺痛、胸闷等为主要临床症状，并伴有热毒的临床表现，舌有瘀斑，舌苔薄黄，病情较重。治疗以祛瘀解毒为主，代表方剂为四妙勇安汤。于芳[36]提出“心痈”理论，认为运用清热解毒活血法治疗ISR患者效果良好，瘀毒壅盛、闭阻心脉是“心痈”的理论基础，患者支架再狭窄时间过久，血液痹阻心脉，壅塞不痛，血液不能运行，气机不畅，瘀毒阻塞脉络，可选用四妙勇安汤以祛瘀解毒，运行血液以治之。邹国辉等[37]也选用四妙勇安汤治疗ISR患者，患者行冠状动脉支架手术后，内置支架对血管壁是一种慢性且持久的刺激，易引发炎症反应、血小板聚集，导致血液运行不畅，瘀于脉道，久而化热成毒，毒瘀胶结于脉管，发为本病，选用四妙勇安汤加减疗效显著。付达等[38]研究认为瘀毒理论与炎症学说相符合，为ISR的治疗提供了中西医结合的切合点，并通过临床试验观察发现，祛瘀解毒法的代表方剂四妙勇安汤可以明显改善炎症反应的指标。祛瘀解毒法与“脉痈”理论相符，瘀血或痰浊留于心络，ISR患者血液自身运行不畅，日久积累可化生为毒，脏腑功能不能完成代谢，瘀毒凝结于内，并最终诱发疾病，祛瘀解毒为治疗该病后期的关键治疗方法，如魏运湘等[39]运用四妙勇安汤加味治疗“瘀毒互结型”型ISR患者疗效显著，其具有抑制血管炎症反应、稳定斑块的作用。因此当ISR患者处于疾病后期阶段时，运用祛瘀解毒法具有重要的临床意义。

4 小 结

虽然随着PCI技术不断改进，抗凝药物不断升级，西医对ISR的治疗仍具有局限性，但不能摒弃西医PCI术后抗血小板的关键作用，对于患者仍伴有反复胸闷症状，可以发挥中医药的优势，与西医治疗优势互补，中西医结合。中医治疗胸痹心痛历史悠久，积累了丰富的经验，结合辨证论治，针对病机，制订个性化治疗方案，中医药在治疗ISR中临床效果更加显著，且毒副作用小。然而目前仍局限于单中心、小规模的研究，在今后的临床研究中应采用中西医结合的方法，以探寻ISR的最佳治疗方案。