酮咯酸氨丁三醇致严重不良反应一例

华禕铭，戚晨冬，陆文杰

(1.海军军医大学长海医院药学部，上海 200433；2.上海交通大学附属第一人民医院药学部，上海 200080；3.同济大学附属第十人民医院药学部，上海 200072)

在日常医疗中，解热、镇痛、抗风湿、抗炎等多方面都会使用非甾体抗炎药。在慢性疼痛、急性疼痛、严重的癌性疼痛和普通的骨骼肌肉疼痛的治疗中，非甾体抗炎药均有不可替代的作用[1]。但是随着该类药物在临床中应用的日益广泛，其引发的各种药品不良反应(ADRs)也应引起关注和重视[2]。酮咯酸氨丁三醇是镇痛、抗炎作用较强的非甾体抗炎药，现常被用于术后镇痛[3]。本文报道1例使用酮咯酸氨丁三醇导致严重ADRs的病例。

1 病例资料

患者，男，50岁，因被他人打伤致左侧胸痛，于2019-04-26在同济大学附属第十人民医院急诊就诊。查胸部CT示左侧第4～9肋肋骨骨折，左侧包囊性积液。查白细胞计数8.99×109/L，中性粒细胞占比0.849，红细胞计数4.9×1012/L，丙氨酸转氨酶(ALT)35.9 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)25.5 U/L，D-二聚体0.63 mg/L。为进一步治疗，以“多发肋骨骨折”收入胸外科，并于2019-04-28行胸廓成形术，当天给予莫西沙星注射液(商品名 佰美诺，规格20 ml∶0.4 g，南京优科制药有限公司)0.4 g，qd,ivgtt进行术后抗感染治疗，酮咯酸氨丁三醇注射液(商品名 尚瑞欣，规格1 ml∶30 mg，四川美大康佳乐药业有限公司)30 mg,bid,ivgtt术后镇痛。2019-04-29(术后第1天)，患者白细胞计数12.09×109/L,中性粒细胞占比0.843，D-二聚体15.7 mg/L，ALT 15.9 U/L，AST 24.3 U/L。2019-05-05复查ALT 378.5 U/L，AST 128.5 U/L，停用酮咯酸氨丁三醇注射液，继续给予莫西沙星注射液0.4 g，qd,ivgtt，洛芬待因缓释片(商品名 思为普，每片含0.2 g布洛芬和13 mg磷酸可待因，西南药业股份有限公司)0.4 g，bid,po。2019-05-07至2019-05-12给予多烯磷脂酰胆碱注射液(商品名 天兴，规格5 ml∶232.5 mg，成都天台山制药有限公司)930 mg，qd,ivgtt进行保肝治疗。2019-05-07查D-二聚体2.57 mg/L。2019-05-09查ALT 142.3 U/L,AST 37.4 U/L,D-二聚体2.22 mg/L，患者情况好转。2019-05-13患者病情稳定，准予出院，嘱于胸外科定期复诊。

2 讨 论

根据药品说明书和文献报道，所有非甾体抗炎药均可能引起不同程度的肝损伤，其中水杨酸盐类药物引起的肝损伤，是由于乙酰氨基酚中氧化酶的代谢作用产生了活性代谢物质乙酰对苯醌亚胺，而非水杨酸盐类药物引发的特异体质反应也会对肝脏产生损害[4]。如果发生药物性肝损伤，比较轻的结果是造成肝脏的转氨酶升高，比较严重的情况则会引发体内肝细胞死亡[4-5]，长时间服药还可能引发肝坏死。

在术后镇痛治疗时，酮咯酸氨丁三醇的用药时间一般不超过5 d[5]，增加用药时间可能会增加ADRs的发生率。该患者于2019-04-28开始使用酮咯酸氨丁三醇注射液，使用7 d后，ALT比用药前升高近24倍,AST升高近5倍。科室会诊讨论后,怀疑可能是酮咯酸氨丁三醇引起的严重肝功能损伤。遂停用酮咯酸氨丁三醇，使用洛芬待因缓释片镇痛。洛芬待因缓释片是由0.2 g布洛芬和13 mg磷酸可待因组成的复方制剂。虽然布洛芬与酮咯酸均为非甾体抗炎药，但是该缓释片用于术后镇痛可以较长时间使用，ADRs较少且轻微[6]。患者2019-04-29的检查报告中出现了D-二聚体数值异常升高的现象，而严重的肝脏疾病也可引起D-二聚体质量浓度的升高[7]。患者使用酮咯酸氨丁三醇前D-二聚体为0.63 mg/L，在用药第2天数值高达15.7 mg/L。虽然外科手术也可能引起D-二聚体升高，但文献报道外科患者手术后D-二聚体平均值为(2.13±0.81) mg/L[8]。该患者的D-二聚体远高于文献报道的数值。D-二聚体是反映体内血液高凝和纤溶亢进的理想分子标志物之一，它的存在表明体内有纤维蛋白形成和溶解，可能还有纤溶亢进的发生[9]。D-二聚体水平的异常升高，可能伴随的是肝损伤程度的加重[10]。因此，作者认为该患者在使用酮咯酸氨丁三醇注射液的第2天就可能已经出现了肝损伤。

患者同时使用的莫西沙星注射液虽然也有导致肝损伤ADRs的报道，但是文献资料显示，喹诺酮类药物导致肝损害的几率相对较低[11]。而且该患者在出现肝损伤ADRs后停用了酮咯酸氨丁三醇，并没有停用莫西沙星，之后患者肝功能好转，所以基本可以排除莫西沙星与此ADRs发生的相关性。按照《药品不良反应报告和监测管理办法》中对于ADRs相关性的定义，本例ADRs与酮咯酸氨丁三醇注射液的关联性评价结果为“很可能”。

医务人员在使用酮咯酸氨丁三醇时要关注ADRs的发生。手术后选择恰当时机动态监测D-二聚体的变化，不仅可以预防深静脉栓塞和肺栓塞等外科手术后常见的并发症，同时可以从侧面反映患者的肝功能情况。