1例硬皮病合并类固醇糖尿病和糖皮质激素诱发骨质疏松症患者的药学监护

朱着，梁月琴

(昆明市延安医院药学部，昆明 650051)

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)又称为硬皮病，是一种局限性或弥散性的皮肤增厚，伴有组织纤维化、自身抗体产生为特征的自身免疫性疾病。根据皮肤受累程度分为：局限性-皮肤型系统性硬化症(limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc)和弥漫性-皮肤型系统性硬化症(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)[1]，lcSSc严重皮肤受累者可考虑采用口服糖皮质激素治疗。但糖皮质激素会导致高血压、类固醇糖尿病(steroid-induced diabetes mellitus，SDM)、骨质疏松、消化性溃疡、电解质紊乱等诸多不良反应[2]。笔者在本文通过1例因硬皮病长期服用糖皮质激素导致SDM和糖皮质激素诱发骨质疏松症(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)的患者，探讨和分析治疗方案调整以及药学监护，避免药物不良反应，为临床药师对SDM以及GIOP患者的用药及监护提供参考。报道如下。

1 病例概况

患者，女，66岁，身高160 cm，体质量57 kg，体质量指数(BMI)：22.27 kg·(m2)-1。因“消瘦伴周身无力2个月，反复低血糖1个月余”入院。2018年9月测空腹血糖6.6 mmol·L-1，餐后2 h血糖13.0 mmol·L-1，无明显口干、多饮、多尿等症状，外院诊断为“糖尿病”，口服瑞格列奈片1.0 g，tid。2018年10月多次出现心慌、冷汗等症状，自测空腹指尖血糖最低值2.8 mmol·L-1，停用瑞格列奈。2018年11月5日8：00再次出现低血糖症状，测指尖血糖3.4 mmol·L-1，为进一步明确低血糖的原因，当天下午收入内分泌科。既往病史：硬皮病20余年，长期口服糖皮质激素，现口服醋酸泼尼松10 mg，qd；原发性高血压12年，服用苯磺酸氨氯地平5 mg，qd，血压控制在约140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；8年前因骨盆骨折手术治疗。

入院体检，体温36.7 ℃，脉搏88次·min-1，呼吸18次·min-1，血压156/75 mmHg，神志清醒，查体合作。无满月脸、水牛背、多血质、痤疮、紫纹。甲状腺未触及，无压痛、振颤、血管杂音。胸廓无畸形，胸骨压痛阳性、胸廓挤压痛阳性。双下肢局限性皮肤硬斑。

实验室检查，血常规检查：血红蛋白108 g·L-1、红细胞计数3.35×1012·L-1、红细胞压积0.306、白细胞计数9.57×109·L-1、中性粒细胞百分比59.9%、血小板计数147×109·L-1。电解质：无机磷0.96 mmol·L-1、钾2.42 mmol·L-1、血钙1.15 mmol·L-1。肝、肾功能以及甲状腺功能正常。血清促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)(8：00)4.48 pmol·L-1、血清皮质醇(8：00)428.55 nmol·L-1。血清胰岛素2.64 mU·L-1、血清C-肽4.77 ng·mL-1。血清生长激素2.89 μg·L-1。全血糖化血红蛋白(HbAlc)5.2%。骨转换指标：骨钙素9.81 ng·mL-1、25-羟基维生素D19.9 ng·mL-1、β-胶原降解产物测定0.450 ng·mL-1。骨密度检查示T值评分-2.8，为骨质疏松，骨折危险性高。诊断：①低血糖；②SDM；③高血压病；④GIOP；⑤硬皮病。

2 主要治疗经过与药学监护

患者入院后予醋酸泼尼松片10 mg，口服，每天1次，治疗硬皮病，静脉滴注10%葡萄糖注射液纠正低血糖，口服10%氯化钾注射液(20 mL，tid)补钾、苯磺酸氨氯地平(5 mg，qd)降压等治疗，监测血糖、血压、电解质等，嘱患者自我监测是否出现胃肠道不适。第2天低血糖纠正，但食欲欠佳，少量进食，继续静脉滴注10%葡萄糖注射液，血糖波动在5.2～12.8 mmol·L-1。患者自觉胸部疼痛，不排除继发性骨折，请胸外科会诊。第3天患者仍诉胸骨痛明显，未见明显肋骨骨折征象，予皮下注射鲑降钙素(50 U，qd)缓解疼痛。复查电解质，血钾3.84 mmol·L-1，减少补钾剂量，10%氯化钾注射液调整为10 mL，tid。患者仍进食少，暂时不予降糖药物，动态监测血糖，血糖控制不佳时可考虑给予口服降糖药。同时，临床药师建议醋酸泼尼松片减至7.5 mg，qd，并拟逐渐停药，医师采纳建议。第6天骨痛缓解，停用鲑鱼降钙素，临床药师建议静脉滴注唑来膦酸注射液5 mg，同时补充碳酸钙D3片600 mg，qd，骨化三醇胶丸0.25 μg，qd，医师采纳建议。治疗过程中重点监护唑来膦酸相关一过性发热等不良反应以及血钙、血磷以及肌酐水平。第8天患者病情稳定出院，1年后再评估骨折风险，监测BMD及骨转换指标。住院期间双下肢皮肤硬斑无扩大，血糖波动在4.9～12.8 mmol·L-1，血压波动在(110～130)/(70～90) mmHg，血钾由2.42 mmol·L-1升至3.86 mmol·L-1，无药物不良反应。

3 讨论

3.1硬皮病的治疗 根据《糖皮质激素治疗免疫相关性皮肤病专家共识》(2018年)[3]，lcSSc严重皮肤受累的患者可考虑采用口服糖皮质激素。成人应用甲泼尼龙0.5～1 mg·kg-1·d-1，服用2～4周后逐渐减量，而dcSSc不推荐糖皮质激素治疗。患者诊断为lcSSc，应用醋酸泼尼松片治疗是合理的，但是20余年未进行剂量调整，并出现血糖及血压升高、骨质疏松、电解质紊乱等诸多不良反应，所以临床药师建议调整治疗方案，减少醋酸泼尼松剂量，并拟逐渐停药，同时针对不良反应采取控制血糖、血压、补钾、补钙等对症治疗。

3.2SDM的治疗 SDM 是一种体内糖皮质激素过多引起的糖代谢障碍，主要机制包括β细胞功能受损以及胰岛素抵抗。国外研究显示每天服用单剂量糖皮质激素，高血糖一般从早上持续到晚上，夜间和清晨有低血糖的风险[4]。国内对SDM患者进行动态血糖监测，发现以午餐后至睡前血糖升高为主，易出现空腹低血糖[5]。同时根据指南，对于SDM患者，血糖控制目标为：餐前血糖<7.0 mmol·L-1，餐后血糖<10 mmol·L-1，HbA1c<7%，允许患者血糖在4～12 mmol·L-1波动[4，6]。患者血糖情况与文献报道相符合，住院期间空腹血糖4.9～6.2 mmol·L-1，餐后血糖8.8～12.8 mmol·L-1，基本达标。

根据英国《高血糖症和类固醇(糖皮质激素)治疗指南》(2014年)[4]，每日服用单次糖皮质激素的患者，推荐选用格列齐特，吡格列酮等口服药物，或者胰岛素治疗。目前尚无证据支持二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)或钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂用于SDM的治疗。《中国2型糖尿病防治指南》(2017年)[6]认为既往无糖尿病史且服用小剂量糖皮质激素的患者，或空腹血糖<11.1 mmol·L-1，可考虑使用口服降糖药物，空腹血糖≥11.1 mmol·L-1患者应首选胰岛素治疗。患者目前每天服用单剂量糖皮质激素，且空腹血糖<11.1 mmol·L-1，所以建议必要时选择口服降糖药物治疗。

SDM的发病率不断上升，且与糖皮质激素使用的剂量和时间呈明显正相关性[7]。其以午餐后至睡前血糖升高为主，监测空腹血糖容易出现漏诊，所以在使用糖皮质激素过程中应监测空腹和餐后血糖，出现异常时及时干预，尤其需要警惕凌晨低血糖，特别是低血糖昏迷。

3.3GIOP的治疗 GIOP的临床表现与原发性骨质疏松基本相同，早期无明显症状，骨折后经X线或骨密度检查才发现骨质疏松。根据《2017年美国风湿病学会糖皮质激素诱发的骨质疏松症防治指南》[8]，服用糖皮质激素治疗的患者，应进行10年骨折风险评估。40岁以上成年人，同时伴有中至高骨折风险，指南建议在补充钙剂和维生素D外，口服双膦酸盐治疗。不宜口服双膦酸盐者，可优先次序选择静脉滴注双膦酸盐、特立帕肽、地诺单抗等药物治疗。钙剂和维生素D推荐每天摄入量800～1000 mg和600～800 U。维生素D有普通维生素D、活性维生素D，后者更适合老年人，且具有免疫调节和抗跌倒作用。活性维生素D包括骨化三醇和α-骨化醇，其中骨化三醇不需经肝脏和肾脏代谢即有活性[9]。双膦酸盐是治疗GIOP的一线用药，对于中、高骨折风险的人群，可显著提高患者腰椎和股骨近端的骨量，降低椎体骨折发生率[10]。

患者为老年女性(已绝经)，既往有OP性骨折，同时伴有髋或脊椎BMD T值≤-2.5，属于高骨折风险人群。故在患者胸骨痛缓解后，临床药师建议停用鲑鱼降钙素，给予碳酸钙D3片、骨化三醇胶丸及双磷酸盐。患者拒绝口服双磷酸盐，而选择静脉滴注唑来膦酸注射液5 mg，每年1次，连续3年。治疗过程中需监护患者是否出现一过性发热、肌肉关节疼痛等流感样症状，这些症状一般3 d内可自行缓解，必要时可用非甾体类解热镇痛药对症处理。此外，有研究表明双膦酸盐可能会引起下颌骨坏死，患者暂无使用禁忌，如需进行复杂侵入性口腔手术，建议在停用双膦酸盐治疗3～6个月后;术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐。

糖皮质激素没有安全阈值，骨折风险与糖皮质激素的剂量和时间相关。应用大剂量糖皮质激素者，骨量丢失更显著，初始3个月内骨密度下降迅速，6个月达高峰[10]。研究显示我国上海和浙江地区在风湿免疫病人群中，GIOP患病率达39.0%[11]。故所有持续使用糖皮质激素的患者，均有必要进行10年骨折风险评估，给予钙剂、维生素D等的防治。