甲氨蝶呤与阿糖胞苷鞘内注射致严重不良反应1例

计雅纯，祁骏升

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

1 病例介绍

患者，女，24岁。2019年7月29日到本院光谷院区血液内科就诊，因确诊“non-GCB弥漫性大B细胞淋巴瘤1年余，复治”收入院，入院体检：体温 36.5 ℃，心率 78 次·min-1，呼吸 20次·min-1，血压 90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；患者诉精神、饮食欠佳，睡眠可，大小便正常。皮肤黏膜无黄染，无皮下瘀斑，左侧锁骨上淋巴结肿大，约2 cm×2 cm，质硬，活动度良好。双肺听诊呼吸音清，无干湿啰音，心律整齐，心音正常，无杂音。腹壁柔软，腹部无压痛，无反跳痛。肝颈静脉回流征阴性，腹部无包块。肝浊音界存在，移动性浊音阴性，双侧肾区无叩痛。肠鸣音正常，声调正常，无气过水声，无腹部血管杂音，无振水音，双侧下肢无水肿及皮疹。肌力、肌张力及感觉正常。

患者于2018年2月9日行左侧腋窝肿块切除术；既往有“乙型肝炎”多年，否认高血压、糖尿病、冠心病等病史，否认结核、血吸虫等传染病史，无食物、药物过敏史，无输血史，预防接种史不详。诊断为：恶性淋巴瘤(non-GCB弥漫性大B细胞淋巴瘤，自体造血干细胞移植序贯CART治疗后)、慢性乙型肝炎。

2019年7月30日11：35，在无菌条件下行骨髓穿刺术，穿刺过程顺利，术中术后无明显不适；12：00，常规行腰穿，无菌条件下，浸润麻醉，穿刺顺利，留取脑脊液标本送检。取阿糖胞苷(辉瑞制药有限公司，批号：6385052，规格：0.1 g)50 mg，甲氨蝶呤(辉瑞制药有限公司，批号：AF6925，规格为10 mL：1000 mg)10 mg，地塞米松(马鞍山丰原制药有限公司，批号：181124-2，规格：5 mg)5 mg与0.9%氯化钠注射液(武汉福星生物药业有限公司，批号：190217301)配成溶液7 mL，鞘内缓慢注射。操作过程顺利，术中术后无明显不适。嘱术后去枕平卧6 h。约15 min后，患者出现恶心伴轻度头痛、头晕、大汗等症状，当时查血压为96/65 mmHg，血氧饱和度99%，急查动脉气血、血电解质、血糖，予以吸氧，心电监测；予以盐酸甲氧氯普胺注射液止吐及羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液(商品名：万汶)补液等对症支持治疗后，患者上述症状有所缓解。约15：30，患者意识不清，四肢不自主抖动，双侧瞳孔等大等圆，瞳孔对光反射迟钝，对疼痛有反应，四肢肌力可，行神经系统检查未见明显阳性体征。听诊双肺呼吸音清，心律齐，未及异常心音及杂音，立即予以心电监测示：血压73/45 mmHg，心率78次·min-1，血氧饱和度95%。予以血管活性药物多巴胺 10 mg静脉推注，辅以多巴胺200 mg与0.9%氯化钠注射液100 mL配伍，持续静脉泵入，以维持血压；予以促醒药物(尼可刹米、洛贝林、纳洛酮)，效果不佳；血气分析结果提示患者2型呼吸衰竭，予以BIPAP呼吸机改善通气，因患者处于浅睡眠状态，遂转入重症监护病房(ICU)。18：25，患者先予面罩加压给氧，予以咪达唑仑注射液(商品名：力月西)10 mg，静脉推注，并行呼吸机辅助通气，血氧饱和度逐渐上升并稳定在100%，血压：82/45 mmHg，心率 86 次·min-1，继续补液、升压、抗感染等对症治疗。2019年8月1日，患者镇静状态，可唤醒，气管插管呼吸机辅助呼吸，心电监护示：心率86次·min-1，呼吸18 次·min-1，血压125/64 mmHg，血氧饱和度100%。2019年8月2日，患者意识清楚，呼之能应，7：00予以试脱机，并行经气管导管给氧监测，末梢血氧饱和度可维持>99%，9：10查动脉血气分析pH值7.46，二氧化碳分压(PaCO2)4.921 kPa，血氧分压(PaO2)11.571 kPa，血氧饱和度100%，遂予以地塞米松静脉推注，充分吸痰后为患者拔除气管导管，行鼻导管给氧。11：18，患者呼吸功能恢复良好。2019年8月3日转入血液内科继续后续治疗。

2 讨论

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤[1]。甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三联药物鞘内注射是作为预防DLBCL高危患者中枢神经系统侵犯的重要手段，一般推荐使用4～8个疗程[2]。但是三联鞘内注射引起的不良反应屡见报道，轻微的包括恶心、呕吐和发热，严重会出现截瘫、坏死性脑白质病和失明等，所以其安全性不容忽视[3]。曹洪富等[4]报道5例患者在三联鞘内注射后引起了蛛网膜炎，临床表现为头痛、高热、恶心、呕吐、脑膜刺激征阳性。申红霞等[5]报道1例白血病患儿在应用三联鞘内注射6 h后出现烦躁、谵妄等精神症状。该案例中患者在鞘内注射3 h后出现低血压休克、2型呼吸衰竭，分析可能原因如下。

甲氨蝶呤药品说明书指出其可引起低血压、呼吸困难、缺氧等不良反应，与本例不良反应中患者出现的症状较为吻合。同时，鞘内注射甲氨蝶呤还可引起中枢神经系统毒性，也曾报道在合用阿糖胞苷鞘内注射时出现严重神经系统不良反应，包括头痛、麻痹、昏迷和卒中样发作。阿糖胞苷是一种抗代谢药物，在抗肿瘤药物中是不良反应发生率较高的药物之一，由于化疗剂量强度增加所产生的不良反应已日益受到临床上的广泛关注。阿糖胞苷药品说明书指出在常规治疗时会出现呼吸困难、口咽困难等呼吸系统不良反应，这可能与患者出现的2型呼吸衰竭有关。按照国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准[6]，患者此次不良反应的发生与甲氨蝶呤、阿糖胞苷有时间相关性，该不良反应符合两药已知的不良反应类型，患者停用可疑药品后相关不良反应减轻。发生不良反应时患者联合使用的其他药物未见引起低血压、呼吸困难等不良反应的记载或相关文献报道。综上所述，患者出现该不良反应与鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷的关联性为“很可能”。

该患者出现严重不良反应也可能与个体敏感性、药品因素有关。特异质反应是由药物引起的一类遗传性异常反应，发生在有遗传性药物代谢和反应变异的个体，是指个体对某些药物特有的异常敏感性[7]。鞘内注射甲氨蝶呤联合阿糖胞苷，作为预防中枢神经系统侵犯的重要手段已被广泛应用，虽也有不良反应报道，但出现休克、呼吸衰竭的严重不良反应较为罕见。据患者自诉，患者曾于1年前行腰椎穿刺术，术后出现明显不适但休息后有所好转，遂未告知当时值班医生。结合本次不良事件，考虑与患者个体体质有关。此外，不同厂家在生产同一种药品时工艺流程可能会有所不同，添加的辅料也会有所差异。即使是同一厂家生产的药品，不同批次之间也不是完全相同的。因此，不排除药品因素导致的不良反应[8]。

鞘内注射化疗药物是治疗中枢神经系统恶性肿瘤，以及预防肿瘤颅内转移的常用方法，但其不良反应的发生屡见报道，鞘内注射化疗药物的安全性已经引起医疗界的广泛关注[9]。减少和防范鞘内注射引起的不良反应，需要注意以下几点：①规范鞘内注射的操作。必须严格掌握用药时间间隔、注射速度和药品剂量；②重视潜在的药物过敏风险，询问患者之前有无鞘内注射化疗药物出现不良反应的经历。③尽可能选择毒副作用小、安全性高、循证医学证据充分的化疗药物。

综上所述，本例患者用药时出现严重不良反应，因抢救及时，治疗得当，使患者脱离危险。甲氨蝶呤联合阿糖胞苷鞘内注射不良反应发生率较高，但是本案例中出现的低血压休克、2型呼吸衰竭较为罕见且后果严重，应引起临床医生高度重视，在相关治疗中应仔细询问药物过敏史，仔细观察用药反应，尽量将不良反应发生率降至最低。本案中的抢救过程可为临床救治提供参考，以降低医疗风险，保证患者安全。