自身免疫性溶血性贫血的中西医诊疗进展

王程燕，陶雨晨，董若曦

(1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；2.上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071；3.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

自身免疫性溶血性贫血(Autoimmune hemolytic anemia，AIHA)，又称为获得性免疫性溶血性贫血，是一种因免疫识别功能紊乱导致自身抗体吸附于红细胞表面而引起的溶血性贫血。这是一种罕见但可能致命的疾病，是溶血性贫血的主要类型[1]，一般认为是由于多种因素使B淋巴细胞分泌大量抗自身红细胞特异性抗体，进而导致红细胞破坏增快而引起的[2]，在儿童及成人中均可发病，发病率约为1～3/100 000[3]，中国尚无确切数据。根据是否存在基础病，可将AIHA分为原发性AIHA和继发性AIHA。继发性AIHA，顾名思义，多继发于各种微生物感染、恶性肿瘤、结缔组织疾病、器官移植术后等[4]。依据自身抗体作用于红细胞膜上的靶向抗原时所需的最佳温度，又可将AIHA分为4种，即温抗体型、冷抗体型、混合型及药物因素型等，本文仅讨论AIHA中的温抗体型和冷抗体型。

温抗体型AIHA(warm-type AIHA，wAIHA)在AIHA中发生率较高，约占75%～90%，抗体类型以IgG和补体C3为主[5]，在37 ℃时活性最高。冷抗体型AIHA(Cold-type AIHA，cAIHA)发生率较低，仅为7%～25%，其活性于4 ℃时最强，此时其对红细胞的凝集性也最强，在37 ℃环境下凝集消失或部分消失[6]。cAIHA又可分为冷凝集素综合征(Cold agglutinin syndrome，CAS)和阵发性冷性血红蛋白尿(Paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH)，其中CAS相对较常见，多由冷凝集素所致，抗体类型主要为IgM型；PCH多由冷溶血素，即Donath-Landsteiner抗体(DL-Ab)所致，其抗体类型多为IgG型，这一类型的溶血反应可以是特发性的，也可以与某些病毒感染有关[7]。

1 AIHA的诊断

AIHA通常以溶血性贫血和血清直接抗人球蛋白试验(direct antiglobulin test，DAT)是否存在抗红细胞自身抗体[8]为诊断依据。抗人球蛋白试验又称Coomb’s实验(Coomb’s antiglobulin test)，是目前诊断AIHA最普遍的方法，也是诊断的金标准[9]。AIHA的实验室检查多表现为：①Commb’s试验阳性；②血常规检查示：多见网织红细胞大量增生的单纯性贫血，同时可见白细胞、血小板计数减少；③肝功能检查见乳酸脱氢酶和胆红素升高(多为直接胆红素升高)；④游离血红蛋白多呈阳性；⑤骨髓象及血片形态学：多为增生性贫血的骨髓象，其中幼红细胞多呈桑葚样变；涂片中可见幼红细胞及破碎红细胞数量增多等。值得注意的是，对于诊断为AIHA的患者，还有存在同时罹患系统性红斑狼疮的可能，部分患者可逐渐出现系统性红斑狼疮的典型表现[10]，临床上应密切随诊。

2 AIHA的西医治疗

2.1 AIHA的治疗原则

AIHA的治疗方法根据病因及临床分型的不同而存在差异。新确诊的AIHA应先明确病因，排查有无合并感染情况后再选取合适的治疗方案。对于存在合并感染的患者，需防治感染以防引起溶血危象；维持水电解质平衡，保护心、肾功能对于危重症患者至关重要；出现溶血危象者，则应尽快控制病程，以防发生弥散性血管内凝血。若为继发性AIHA的患者，控制原发疾病后，溶血过程多可随之缓解。但无论是哪一种临床分型，AIHA的治疗仍应遵循纠正贫血及消除抗体这一总体原则。

2.2 温抗体型AIHA的一线治疗

一线治疗药物为肾上腺皮质激素(糖皮质激素)。虽然糖皮质激素治疗的副作用多且复发率高，但仍然是目前治疗AIHA的首选药物，尤其是对IgG型患者疗效更佳。其作用机制可能为：①干扰巨噬细胞膜上Fc受体的表达和功能，从而抑制巨噬细胞对包被有自身抗体的红细胞的吞噬作用；②减少红细胞膜与抗体结合；③减少自身抗体的生成(可能需在治疗数周后方可显效)[11]。临床多选用泼尼松治疗，起始剂量通常为1～2 mg/kg/d，晨起单次口服。起效快者1周内溶血即可停止，肌酶下降，红细胞计数也逐步改善。值得注意的是，在服用过程中需密切观察机体感染情况，必要时需加用抗感染药物。不可随意缩减激素用量，需待患者肌力明显恢复，肌酶检测趋于正常，胆红素、网织红细胞百分比、LDH等指标均恢复正常值时方可减量，初始每周减10～15 mg/d；待用药量减至30 mg/d后，每周递减5 mg，直至减至15 mg/d后，再每两周减2.5 mg，以最小维持量(可维持血红蛋白>90 g/L的剂量)坚持用药3～6个月后方可停用，以减少复发的可能[12]。此外，也可选用甲泼尼龙和地塞米松等行替代治疗，但需保证同样给药剂量。长期使用激素可导致多种并发症，如血糖升高、生长抑制、骨质疏松、向心性肥胖和损害肝功能等[13]，在治疗中应注意预防。部分患者在治疗中可能出现病情反复或激素依赖，此时需加用二线药物联合治疗[14]。

2.3 温抗体型AIHA的二线治疗

2.3.1 利妥昔单抗 利妥昔单抗的主要作用表位是B淋巴细胞表面的抗CD20抗原。其通过介导抗体依赖的细胞毒性作用，清除循环中的B细胞，消除针对红细胞的自身抗体的产生，从而停止红细胞的破坏[15]。研究表明，利妥昔单抗合并输血可有效提高治愈率，降低复发率[16]，且患者的不良反应较轻，易于耐受[17]。因此，利妥昔单抗逐渐被部分研究者认为是二线治疗的首选药物[18]。

2.3.2 静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG) 研究表明，采用大剂量静脉注射IVIG联合糖皮质激素时具有显著的协同作用，且在控制溶血进程及中和感染毒素方面也有一定效果，其疗效与剂量呈正相关[19]。具体作用机制可能是通过与单核/巨噬细胞的免疫球蛋白Fc受体的竞争性结合，阻断单核/巨噬细胞与红细胞膜自身抗体的结合，从而使致敏红细胞被吞噬的数量降低；控制T、B淋巴细胞的数量和功能，抑制抗体的产生，进而加快免疫复合物在血液循环中的灭活速度。

2.3.3 达那唑(Danazol，DNZ) DNZ较少单独用于治疗AIHA，多与肾上腺皮质激素联合治疗，可适当减少激素用量，减轻激素副作用。DNZ的作用机制是通过增加CD8+T细胞数量使CD3+和CD4+T细胞的数量恢复正常，减少循环单核细胞的Fc受体，稳定红细胞膜的状态，进而调节免疫[20]。相比其他有创方式(脾切除、造血干细胞移植等)，DNZ的不良反应较少，但长期使用可导致肝功能损伤，主要表现为丙氨酸氨基转移酶增高。此外，DNZ可能还有轻度雄性化作用，在治疗过程中(尤其是女性患者)应予以警惕。

2.3.4 免疫抑制剂 适用于激素治疗不敏感或剂量过高者，以及脾切除无效或脾切除后复发者。免疫抑制剂的副反应较多，二线治疗中一般也不作为首选药物使用，常用的有硫唑嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)、环磷酰胺(CTX)和环孢素[21]等。

2.3.5 脾切除 AIHA脾切除适应证包括：①对激素治疗有禁忌证者；②大剂量激素治疗无效者；③长期服用较大剂量激素以维持血红蛋白处于正常水平的患者；④激素与免疫抑制剂联合使用仍无法有效控制溶血者；⑤经常反复发作者。行脾脏切除后，虽然能缓解AIHA症状并降低患者使用糖皮质激素的维持剂量，但需注意：6岁以下患者不适用；对于接受一线治疗失败后的6岁以上儿童及成年患者，脾切除术可替代免疫抑制剂的长期使用。最新研究表明，AIHA成人患者行脾切除术后，其症状持续缓解率达70%[22]。

2.3.6 输血 AIHA患者因血清中存在自身抗体，导致自体及他人的红细胞在血液中凝集，使得ABO血型，尤其是Rh血型鉴定困难[23]，部分患者血清中还可同时存在同种抗体，导致对同种抗体的检测也出现困难。因此在采用输血治疗时，极易造成误输异型血而发生溶血性输血反应。因此，AIHA患者应当尽量避免输血，改用激素与免疫抑制剂治疗[24]。针对重度AIHA出现溶血危象而必须输血的患者，应强调在输血前检测同种抗体并鉴定其特异性，一旦发现存在临床意义的同种抗体，则必须输注与其相容的洗涤红细胞悬液[26]，方可确保输血治疗的安全。

2.4 冷抗体型AIHA的治疗

cAIHA患者在临床上较少出现严重的贫血，多为潜伏性，故血红蛋白大于100 g/L者常无需特殊治疗，密切观察随访即可。对于cAIHA患者，建议应尽可能去除病因，并注意保暖，如需输注红细胞亦需进行加热复温并保持无菌[27]，加热时的温度以32 ℃为宜，温度需保持在38 ℃以下，以免温度过高出现急性溶血反应。多数患者经过控制原发病及对症支持治疗后好转。

3 AIHA的中医治疗

中医典籍中并无与AIHA相对应的疾病名称，但可根据其疾病演变的不同阶段的临床表现，将其归属于“黄疸”“虚劳”“积聚”“癥积”等范畴[28]。中医学采用辨证论治观念，在调节机体免疫、控制体内溶血、促进血液再生等方面有独到的优势。采用中医治疗，可弥补西医治疗中副作用较大的缺点，《血液病学》[29]也推荐采用中西医结合疗法治疗AIHA。

中医学认为，本病多因先天不足，后天失养，导致气血生化不足，与肝、脾、肾三脏关系密切。历代医家认为，本病以脾肾亏虚兼血瘀为本，气血亏虚兼湿热内蕴湿为标。在AIHA的病程中，虚、湿、热贯穿于整个病程，故临床既可见乏力、气短、腰膝酸软、纳差等虚证表现，又可见尿色发黄，目黄身黄，腹有癥积，推之不移，舌质暗或有瘀斑等湿热、血瘀等实证之表现[30]。鉴于其气血亏虚、血瘀湿热的病机，需选用补气健脾、补血养血、清热利湿之法。

根据中医辨证论治思想，可将本病的治疗分为三个阶段，急则治其标，缓则治其本，分阶段治疗、分证治疗[31]是本病的治疗要点。

3.1 急性溶血发作期

此阶段体内网织红细胞数量显著增多，骨髓处于高增殖代偿状态，临床多表现为尿色发黄，目黄身黄，口渴不欲饮，腰背酸痛，大便干燥，舌红、苔黄等以黄疸为主的本虚标实证。此时可根据其湿热偏重程度，采取清热除湿等治疗。见热重于湿者，推荐使用茵陈蒿汤加减；见湿重于热者，则宜用茵陈五苓散加减。待病情稳定后再扶助正气、补养气血[32]，常用药为茵陈、蒲公英、栀子、大黄、夏枯草、板蓝根、连翘、紫花地丁等清热解毒类药物。药理学研究证实，清热解毒类的中药大多有抗炎、抑菌及不同程度的免疫调节作用[33]。

3.2 溶血非发作期

此阶段网织红细胞数量降至正常，临床多以气血两虚、脾肾亏虚表现为主，患者面色多呈白或萎黄，伴气短乏力，心悸头晕，自汗，神疲懒言，尿色多清，舌体胖大，舌质淡、舌苔薄白或微腻，脉象多呈细脉。此时应遵循补肾健脾兼活血养血的治则，选用当归补血汤补气养血，四君子汤健运脾胃，脾胃健运则气血生化有源[34]，常用药为黄芪、当归、生地、熟地、补骨脂、菟丝子、炒白术、益母草、川芎、赤芍、生姜、大枣等。

3.3 免疫过度抑制合并免疫性血小板减少阶段

进入此阶段时，因长期大量使用激素或免疫抑制剂等使得患者的机体免疫处于过度抑制状态，多出现怯寒肢凉、腰酸乏力或腹有癥积，胁肋作胀，舌质暗，或有瘀斑等阳虚合并血瘀的症状。此时应以扶正温阳、活血化瘀等为主，予以右归丸、二仙汤等，常用药为附子、肉桂、仙茅、仙灵脾等温阳补肾，同时将活血作用强的川芎、赤芍改为活血养血之鸡血藤、丹参[35]等，以免加重出血。

4 结语

AIHA的西医治疗中存在三个问题：一是慢性溶血对激素及其他药物敏感度不够；二是大剂量激素冲击治疗用药时间长，易产生副作用，易复发；三是由于长期使用激素，导致AIHA患者在后期多处于免疫活跃与免疫抑制并存的状态。面对这种状态，既不能贸然停用激素，又不能不顾免疫力的下降。此时，如何选用中医药配伍治疗发挥双向调节免疫的[37]作用便显得格外重要。针对机体的免疫状态，选用相应的中药方剂发挥促进或抑制免疫功能的作用，正体现了中医辨证论治的精髓。针对AIHA气血亏虚兼湿热内蕴的病机，中医药治疗以扶正、固本为主，所谓扶正才可祛邪，固本方可培元。因此，在AIHA的治疗中多选用清热解毒同补脾温肾的两类中药合用，取其补泻兼施之功，寒温并用，共同发挥调控机体免疫状态的作用。在AIHA的中医治疗中所体现出的分期、分证论治的思路，明确体现了中医药治疗的独特优势，中西合参，取长补短，相辅相成，为AIHA的治疗开辟了新的思路。