阿戈美拉汀治疗神经病理性疼痛的研究进展

蒋常莲，孔焱，叶兰仙

(兰州大学第二医院心理卫生科，兰州 730030)

近年来，神经精神疾病的发病率逐年上升。神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)的患病率为3.3%～8.2%[1]；长期慢性疼痛不但会影响患者的睡眠质量，也对工作、生活能力造成损害，增加患者并发共病抑郁、焦虑的概率。NP分为周围性疼痛、中枢性疼痛，两者具有相似或共同的发病机制[2-3]。有资料显示，普通人群的NP患病率高达8.0%，长期慢性疼痛会增加患者情感障碍的发生率[4]。有研究表明，45%的带状疱疹后神经痛患者会出现中重度情感障碍，常表现为抑郁、焦虑、注意力难以集中等；60%的带状疱疹后神经痛患者曾经或经常出现自杀想法，约2/3的抑郁症患者同时伴有疼痛性躯体症状[5]。抗抑郁药物是NP的一线治疗药物，但由于NP发病机制的复杂性及药物作用靶点的局限性，目前的治疗效果欠佳。研究发现，阿戈美拉汀是一种新型合成的化学药物，具有典型的抗抑郁作用，其主要的生物学机制为诱导激酶通过介导蛋白磷酸化级联反应改变神经递质的释放，影响视交叉上核等脑部神经可塑性的改变[6-7]。近年研究亦证实，阿戈美拉汀具有调节NP的生物学作用，其对NP的治疗可能通过作用于突触儿茶酚胺以及α肾上腺素受体的相互作用介导[8]。现就阿戈美拉汀治疗NP的相关作用机制进行综述，以期为NP的治疗提供思路。

1 阿戈美拉汀概述

阿戈美拉汀是神经褪黑素的一种激动剂和选择性 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)2C受体的抑制剂。褪黑素由松果体分泌，受视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)调控，具有明显的昼夜节律性[9]。视网膜受到光刺激以后通过视网膜下丘脑通路将信息传递给SCN，SCN再经过复杂的神经通路上的神经节向松果体发出抑制信号，从而调节褪黑素的分泌。没有光照时，SCN对褪黑素的抑制作用解除，松果体分泌褪黑素。SCN中密布着褪黑素1受体和褪黑素2受体两种褪黑素受体，褪黑素与SCN神经元褪黑素1受体结合后，SCN警觉信号会有所减弱，从而促进睡眠[10-11]。褪黑素具有抗氧化和抗炎特性[12-14]。以往研究发现，与健康对照者相比，丛集性头痛患者夜间褪黑素分泌量减少，且丛集性头痛发作期间的褪黑素水平较低[15]。

3.焊接表面无飞溅：由于电极与母材不进行直接接触，因此确保了无飞溅的焊接效果。尤其是在焊接铝板时，电极带的涂层能够优化与铝材的接触，避免了飞溅及由此造成的部件损坏。

阿戈美拉汀是一种新型抗抑郁药，口服吸收快且完全，吸收利用度>78%，1～2 h达到血药浓度峰值[16]，经肝脏代谢，主要经过尿液排泄。一方面对褪黑素受体(褪黑素1受体、褪黑素2受体)具有激动作用；另一方面对5-HT2C受体具有拮抗作用。双重作用互相协同，不仅产生抗抑郁作用，还可使抑郁症患者紊乱的生物节律恢复同步化。另外，阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，增强前额叶皮质多巴胺和去甲肾上腺素的神经传递，促进神经再生，可以缓解患者的抑郁情绪、减轻焦虑症状、提高睡眠质量，还可以改善性功能[17]。阿戈美拉汀调控NP生物学作用的主要机制涉及5-HT2C受体、脊髓α2肾上腺素能受体等。近年研究发现，阿戈美拉汀可以通过作用于相关神经性受体减轻NP，具有显著的镇痛作用[8,18-19]。

2 阿戈美拉汀在NP中的应用

2.1NP的临床药物治疗及其机制 NP是由周围神经系统或中枢神经系统损伤引起的慢性疼痛。在炎症和NP模型中，中枢神经系统的褪黑素受体在褪黑素诱导的镇痛作用中起关键作用[20-21]。NP有多种病因，发病机制复杂，包括外周和中枢敏化、下行抑制系统失调、脊髓胶质细胞活化、离子通道改变等[22-23]。中枢敏化是NP的重要发病及维持因素，多种离子通道(如钙、钠、氯及钾离子通道)的异常也参与了NP的发生发展。研究表明，神经损伤以后，突触前膜的钙离子通道异常开放，钙离子内流增加，兴奋性神经递质释放增加，导致神经元过度兴奋，从而产生痛觉过敏和痛觉超敏[24-25]。异常性疼痛(即通常不会引起疼痛的刺激引起的疼痛)和痛觉过敏(即通常引起疼痛的刺激引起的疼痛反应增加)是NP的两个突出症状。异常性疼痛和痛觉过敏根据用于引发疼痛的感觉方式分为两类：即机械(动态、点状和静态)或热(冷和热)刺激，具有独立的机制。机械异常性疼痛由低阈值Aβ纤维介导，而热刺激通过C纤维和Aδ纤维进行，机械性异常性疼痛和热痛觉过敏的分子机制也不同，NP需要长期、持续性的治疗。2010年国际疼痛协会和欧洲神经病学会联盟指南推荐用于NP治疗的一线药物包括钙离子通道调节剂(如普瑞巴林、加巴喷丁)、三环类抗抑郁药物(如阿米替林)和5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(文拉法辛、度洛西汀等)[26]。局部利多卡因可用于治疗带状疱疹后神经痛；卡马西平则是三叉神经痛的一线治疗药物。阿片类镇痛药和曲马多则用作NP的二线用药。此外，褪黑素受体激动剂(阿戈美拉汀等)、抗癫痫药(如拉莫三嗪、托吡酯)、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂及局部辣椒素等有时也可用于治疗神经痛。

背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)神经元表达褪黑素受体和5-HT2C受体，因此DRG神经元可以作为研究阿戈美拉汀对外周感觉神经元影响的细胞模型[37]。第二信使Ca2+调节重要的细胞质和核功能，如神经元分化、基因表达、神经递质释放、兴奋性和细胞凋亡等。因此，了解阿戈美拉汀对外周感觉神经元中Ca2+信号转导的影响，对于寻找更有效的疼痛治疗方法至关重要。有学者在研究DRG神经元中阿戈美拉汀对钙信号转导的影响时，发现阿戈美拉汀以剂量依赖性的方式引起DRG神经元的细胞内钙离子增加。选择性褪黑素受体拮抗剂几乎完全阻断了阿戈美拉汀诱导的瞬时钙增加，因此阿戈美拉汀可能通过调节DRG神经元中的细胞内钙离子发挥镇痛作用。为了探讨磷脂酶C和蛋白激酶C是否与阿戈美拉汀对细胞内钙离子瞬变的兴奋作用有关，在使用磷脂酶C阻断剂和蛋白激酶C阻断剂后，发现阿戈美拉汀引起的细胞内钙离子瞬变峰值明显下降[38]。磷脂酶C阻断剂和蛋白激酶C 阻断剂显著降低了阿戈美拉汀诱导的细胞内钙离子增加，表明Gq蛋白磷脂酶C反应和蛋白激酶C依赖机制参与了DRG神经元中阿戈美拉汀诱导的细胞内钙离子反应。因此，阿戈美拉汀不仅表现为Gi蛋白偶联的褪黑素1受体和褪黑素2受体的激动剂，还表现为Gq/11蛋白偶联的5-HT2C受体的中性拮抗剂。

综上所述，阿戈美拉汀不仅作用于5-HT2C受体和褪黑素1受体/褪黑素2受体，还通过介导α2肾上腺素受体发挥镇痛作用。在细胞生物学方面，阿戈美拉汀主要通过影响Gq蛋白磷脂酶C反应和蛋白激酶C依赖机制参与的细胞内钙离子瞬变及电压和Ca2+激活的K+通道而发挥镇痛作用。

大多数小直径DRG神经元被认为是伤害感受器，参与痛觉传递[39]。褪黑素对DRG神经元亚群神经元的兴奋性具有抑制作用，从而影响电生理特性产生[40-41]。DRG包含初级感觉神经元的体细胞，是轻微染色的大细胞(Aα和Aβ神经元)和小的深染细胞(Aδ和C神经元)组成的群体。神经元亚群之间对阿戈美拉汀的Ca2+反应存在显著差异。阿戈美拉汀可在小型直径和中等直径DRG神经元中激活Ca2+信号，但在大型DRG神经元中仅少量激活了Ca2+信号。小直径DRG感觉神经元中的大电导、电压和Ca2+激活的K+通道可能在调节中枢神经系统的痛觉输入方面起重要作用。因此，阿戈美拉汀诱导的镇痛作用可能是由电压和Ca2+激活的K+通道引起的超极化所致。

NP是一个持续存在的过程，病情反复发作，需要长期治疗；抗抑郁药，如三环类抗抑郁药和5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂是NP的一线治疗药物，但因神经痛发病机制的复杂性及药物作用靶点的局限性，目前的治疗效果欠佳。在NP的发病机制中，褪黑素的作用不容忽视(如对一氧化氮介导的疼痛的阻断作用、介导脊髓背根神经节对NP的传递)，阿戈美拉汀是第一个作用于褪黑素受体的抗抑郁药，被认为可以减轻NP，已证实在动物模型中具有镇痛作用[27-30]。

另有研究证明，阿戈美拉汀能够活跃、作用于啮齿类动物的几种焦虑模型，而5-HT2C受体阻断是这种焦虑特性的基础[33-34]。既往研究表明，α2受体是抑制疼痛的主要受体，如α2受体激动剂具有镇痛作用[35]。此外，阿米替林的镇痛作用能被α2受体拮抗剂抑制[36]。而α2肾上腺素能拮抗剂对阿戈美拉汀的镇痛作用也具有显著的抑制作用。因此，可以证明脊髓α2肾上腺素能受体参与了阿戈美拉汀的镇痛作用过程；而普萘洛尔对其抑制作用不足，所以排除了β肾上腺素受体的参与。基于以上的研究基础，α2肾上腺素受体可能是阿戈美拉汀的一种作用受体，因此通过合并有效干预α2肾上腺素受体可能成为阿戈美拉汀治疗NP的有效措施。

不断强化长江流域大型生产建设项目水土保持监督检查。对2010—2012年部批在建的139个项目进行全面监督检查，加强对丹江口库区及上游水土保持二期工程等项目的技术指导。组织开展流域农村水利数据建设用户需求分析及数据框架建设，实施流域大中型灌区配套改造调研。加强水利安全监督工作，认真完成水利部委派的水利稽察任务，积极开展委属工程建设项目稽察工作。

2.2阿戈美拉汀与NP的关系 有学者在三种慢性疼痛模型(①毒性：奥沙利铂诱导的神经病变；②代谢性：链脲佐菌素诱发的糖尿病；③创伤性：慢性收缩神经损伤)中，研究了急性和重复阿戈美拉汀给药的镇痛作用，并与常用NP治疗药物进行了比较[8,31]。结果显示，在创伤性大鼠模型和糖尿病大鼠模型中，通过单剂量的阿戈美拉汀灌胃处理可以剂量依赖的方式减轻机械性疼痛反应[8]。在创伤性模型中，阿戈美拉汀的镇痛作用与加巴喷丁效果相当，而在糖尿病模型中，其作用效果要强于加巴喷丁。在毒性模型中，也可观察到阿戈美拉汀具有显著的镇痛作用，随着时间的推移，其峰值和残留效应呈稳定上升趋势。总之，阿戈美拉汀的镇痛作用与加吧喷丁类似，且即使使用最高剂量，也没有产生心动过速或耐受的现象。在用褪黑素1/褪黑素2拮抗剂预处理后，阿戈美拉汀的镇痛作用显著降低。鞘内注射5-HT2C拮抗剂也对阿戈美拉汀的镇痛作用产生了显著的抑制作用。此外，由于阿戈美拉汀对5-HT2C受体的阻断增强了边缘系统中去甲肾上腺素的释放，因此，其镇痛作用部分是由于去甲肾上腺素激活脊髓相关通路，从而改善疼痛相关的情绪反应[7，32]。以上研究均表明，阿戈美拉汀在多种疼痛模型中发挥重要作用，可能涉及调控5-HT2C受体和褪黑素1受体/褪黑素2受体。

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2.3阿戈美拉汀治疗NP的不良反应 阿戈美拉汀在临床运用中会引起相关不良反应。研究发现，在完成试验的24例重度不伴有精神病的受试者中，采用阿戈美拉汀治疗时未有严重不良反应发生[42]；在老年(>65岁)抑郁患者中也未见不良反应[43]。但研究发现，阿戈美拉汀在临床应用中可能导致消化道症状、肝脏损伤等[44]。一项随机、对照、双盲试验发现，应用阿戈美拉汀会诱导患者的消化道等症状；在应用阿戈美拉汀的164例患者中，试验期间不良反应发生率为 70.6%，低于对照组(76.3%)[45]。但是胃肠道不良事件占33.7%，包括恶心(9.2%)、腹泻(8.0%)、胃炎(3.1%)、便秘(5.5%)和胃肠炎(3.1%)，其中只有胃炎的发生率低于对照组。而在抗抑郁治疗过程中采用阿戈美拉汀治疗会诱发低概率的肝脏损伤(0.5%～3%)，该研究报道1例应用阿戈美拉汀治疗出现肝脏损伤的病例，该患者应用阿戈美拉汀治疗前检查肝功能各项指标均正常，但在治疗3周后(阿戈美拉汀25～50 mg)出现丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶异常升高，停药后上述指标恢复正常值水平。同时，该研究还发现，阿戈美拉汀治疗NP亦会诱发神经系统的相关不良反应症状，且头痛的发生率显著高于消化道症状[45]。另有文献报道，阿戈美拉汀在治疗抑郁时，会诱发头晕以及不同程度的头痛，还可引起镇静过度、背痛等不适[46]。以上的研究表明阿戈美拉汀在临床药物治疗中会诱发多种不良反应。

3 小 结

阿戈美拉汀具有独特的分子受体作用机制，可能成为抗NP的有效药物。虽然目前NP的治疗现状不尽如人意，多数患者的症状无法得到充分缓解。但新型抗抑郁药阿戈美拉汀的出现，其特殊的作用机制可能会为NP患者带来福音。2009年2月欧洲药物管理局批准阿戈美拉汀在欧盟地区上市，用于治疗抑郁症，其安全性已得到认可，且其不良反应小的特点会增加患者服药依从性[47]。目前，阿戈美拉汀的镇痛作用只在动物实验中得到了证实，而临床上尚无相关确切的研究，希望未来可以有更多的研究来探讨其镇痛作用机制及确切的疗效，为NP的治疗提供新思路。