肠息肉病因学相关性研究进展

龙思丹,孙希珍,赵栋燕,姚树坤,季双双

(1.北京中医药大学研究生院，北京 100029； 2.中国医学科学院北京协和医学院,北京 100730；3.中日友好医院消化内科，北京 100029)

肠息肉是一类从黏膜表面突起的隆起状病变，在未确定病理性质前统称为息肉。肠息肉常见于40岁以上的男性，临床可有便血、腹泻、腹痛等非特异性表现，绝大部分在内镜检查中偶然发现。肠息肉发生的分子生物机制水平已较成熟，骨形态发生蛋白受体1a、结肠腺瘤样息肉病基因、Smad4、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因、丝氨酸/苏氨酸激酶11基因等的突变，影响骨形态发生蛋白信号通路、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因信号通路及Wnt信号通路所组成的生长信号调控网络，造成β联蛋白(β-catenin)在肠干细胞中的过度积聚，导致肠干细胞功能紊乱，使其自我更新、克隆增殖、分化和凋亡等失去平衡[1]。但肠息肉的病因尚未明确，有研究表明，息肉的发生与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染、胆汁反流、基因遗传、环境、吸烟、饮食习惯等相关，并提示肠息肉的发生与生活方式有很大关系[2]。但各个发病因素的相关性研究结论不一，难与病机相互联系，因此在“腺瘤-肠癌”的序贯背景下，难以做到提前干预，肠息肉的高复发率至今尚未解决。目前，预防肠息肉复发的非甾体抗炎药、二甲双胍等化学制剂，由于观察时间短、证据不足以及药物不良反应等原因均未被临床推广应用。现就肠息肉病因学相关性的研究进展予以综述。

1 饮食习惯

目前，吸烟、饮酒、高脂肪高蛋白、低纤维等是饮食习惯中的危险因素。研究认为，吸烟与息肉密切相关，而吸烟强度(日烟)与结直肠息肉有关，且吸烟时间与结直肠息肉之间存在剂量反应关系，超过20年的吸烟时间与远端息肉、息肉大小及性质密切相关，与锯齿状息肉、高危腺瘤关系更甚[3]，这在生物学上已经得到合理的解释，即与锯齿状息肉癌变途径相关，包括B-Raf原癌基因突变、微卫星不稳定性和增加的CpG岛甲基化[4]。而酒精及其代谢产物乙醛可通过诱导DNA甲基化干扰叶酸、钙等潜在抗癌营养物质的吸收，增加息肉发生率，研究显示，饮酒与常规腺瘤关系更密切[3]。有研究表明，65岁以下人群的低蛋白代谢结构更能降低肿瘤的发病率和病死率，而65岁以上人群则相反[5]。由此可见，不同年龄段对蛋白需求和消耗的平衡是评价健康的因素。郁飞[6]调查发现，动物蛋白摄入>100 g/d更易引起腺瘤性息肉。国外近年对地中海饮食成分的关注发现，糖类饮料和红肉摄入量低以及鱼类摄入量高与晚期息肉发生率降低有关[7]，尤其是红肉食品。世界癌症研究会、美国癌症研究所在2018年最新联合发布的报告中再次强调，大量食用红肉或加工肉类可显著增加结直肠癌的发病风险，其原因可能是红肉中的血红素铁增加了肠癌的风险[8]。咖啡与肠息肉之间的关系研究较少，主要集中在咖啡与癌症的相关性方面。咖啡中主要含有咖啡因、绿原酸及双萜化合物，其中绿原酸和双萜化合物是大肠癌有效的化学防护剂，许多食品学和医学研究均证实，摄入高剂量咖啡(每日>4杯)和绿茶均能降低男性结直肠癌的发病率、复发率及病死率，然而对于女性差异并不显著，具体的机制尚未明确[5]。近年，国内有基因组学专家提出，高剂量咖啡和冰咖啡的摄入会增加罹患结直肠癌的风险[5]，一项队列研究结果与此相似[9]。目前，咖啡对肠癌、息肉的影响仍有分歧，或许与摄入频次、浓度、种类等因素难以统一有关，考虑试验设计难度偏大，今后需深入研究。

2 钙、维生素D、叶酸

钙、维生素D、叶酸的缺乏也是促进息肉的危险因素。动物研究发现，缺钙导致肠细胞过度生长，而临床研究提示，每日补钙1 200 mg可降低14%～35%肠息肉的发生率；每日摄入645 U的维生素D可减少1/3的发病风险；钙的摄入与常规腺瘤呈负相关，但与锯齿状息肉无关[10]。另外，有研究发现，只有当钙镁比值较低时，钙摄入量才与大肠腺瘤的发病呈负相关，表明钙镁平衡的重要性[11]。

腺瘤性息肉患者还存在叶酸水平的改变，叶酸摄入不足易促进大肠息肉的发生，若息肉已形成仍过量补充则会加速癌变进程，如一项针对肠腺瘤患者长期口服叶酸(1 mg/d)的随访试验结果表明，补充叶酸增加了无蒂锯齿状腺瘤/息肉的发病风险[12]。血浆高同型半胱氨酸水平是叶酸状态的生化标志，是癌症的危险因素。有研究表明，高血浆同型半胱氨酸水平显著增加了女性腺瘤和晚期腺瘤的患病风险，与男性腺瘤无关[13]，其机制尚未明确。由此可知，高同型半胱氨酸血症女性患者应注意筛查肠镜，以叶酸为主的药物或能大幅度降低患病率。进一步分组研究发现，同型半胱氨酸水平在直肠息肉低危组与Ⅱ～Ⅳ期直肠癌组之间的差异有统计学意义[14]，或可成为筛查息肉进展或诊断肠癌的血清敏感指标。

3 代谢综合征

代谢性炎症是肠息肉发生的危险因素，这些代谢相关因素通过引起高胰岛素血症、胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子-1水平升高等，进而增加细胞增生，减少凋亡，促进肠息肉发生[15]。血脂对息肉的影响研究较多，且血脂已成为息肉公认的独立危险因素。有研究证实，息肉患者血脂指标异常率高达57.75%，且息肉>1 cm患者的血脂水平较高；肠息肉组患者血清三酰甘油、总胆固醇水平均显著高于健康组，高密度脂蛋白胆固醇水平则低于健康组，其中三酰甘油水平升高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低与腺瘤的关系更为密切[16]。以上结果与非酒精性脂肪肝类似，脂肪肝也是肠息肉的独立危险因素，两者的相关性在男性和增生性息肉、腺瘤息肉之间尤其突出[17]。因此，有学者建议利用他汀类等降脂药物来预防肠息肉，如Poynter等[18]对1 953 例临床确诊的结直肠癌患者和2 015例对照者进行他汀类药物干预并随访5年，结果发现，服用他汀类药物可显著降低直肠癌发生的相对危险性，并在一定程度上抑制了肿瘤的发展。

脂肪经动员分解成甘油和脂肪酸，可为嘌呤合成提供原料。尿酸水平升高导致结直肠息肉发生的机制可能是血清尿酸诱发了炎症、氧化应激、一氧化氮合成减少和胰岛素抵抗。尿酸水平增加会降低脂蛋白脂肪酶的活性，从而减少三酰甘油的分解，升高三酰甘油水平，但脂肪与尿酸之间相互作用的复杂机制尚未明确[16]，而尿酸与肠息肉发生的相关性也存在一定争议。多数研究表明，尿酸与息肉发生呈正相关，尤其是腺瘤性息肉[19-20]。尿酸>340 mg/dL的患者更容易出现结肠息肉，但差异无统计学意义[21]，还需要更多研究证实。也有研究显示，尿酸水平与结肠息肉无显著相关性[22]，这可能与患者的年龄、性别、试验及统计方法不同等有关。

血糖水平对息肉的影响也未达成共识。有荟萃分析表明，糖尿病是大肠息肉转换为大肠癌的独立危险因素，糖尿病增加了30%的肠息肉患病风险[23]。但是，目前有关高血糖水平、糖尿病对腺瘤息肉影响的报道出现分歧，美国的病例队列研究、回顾性队列研究均显示，糖尿病治疗的类型、持续时间或糖化血红蛋白水平与腺瘤性息肉之间无显著关联[24]；另有研究表明，糖尿病控制不佳患者的腺瘤多出现于升结肠，且晚期腺瘤的发生率显著增加，并与空腹血糖密切相关[15,25]。推测此分歧可能与地区、体重、随访时间等混杂因素相关。有报道，二甲双胍可降低息肉及大肠肿瘤的发生率[26]，而胰岛素反之，但二甲双胍与胰岛素的作用机制目前尚存在争议，大多数研究因难以单独用药而受限。

血压与息肉及大肠癌相关性的研究较少，目前的普遍共识是高血压并不会增加患大肠癌的风险[27]，但有研究认为，血压是结直肠腺瘤形成和复发的关键预测因素[28]。日本的一项研究提出，随着摄入降压药物数量的增加，肠息肉的发生率随之增加[29]。肥胖是导致高血压的重要影响因素，脂肪组织分泌的脂肪因子(血管紧张素原、醛固酮释放因子等)可活化盐皮质激素受体和(或)刺激醛固酮分泌，诱发高血压，两者关系密切[30]，尚待进一步研究。

4 Hp

肠息肉与Hp感染之间的关系逐渐明确，早期已有学者通过免疫组织化学方法发现息肉组织中存在Hp，他们对3 483例肠息肉患者进行检测发现，肠息肉组患者Hp感染率显著高于健康组，且Hp感染患者的息肉多发且直径多>1 cm，但与位置无关[31]。一项包含3 792例大肠腺瘤和3 488例大肠癌患者的荟萃分析表明，Hp感染与结直肠癌患病风险呈正相关[32]。然而，2019年土耳其进行的几项研究提出，Hp与腺瘤性息肉、肠癌无显著相关性，研究的方法、种族的差异以及患者人群的异质性可能影响了结果，如在非裔美国人、德国人和以色列人群中，Hp感染与大肠癌呈正相关，但在美国的西班牙裔人群中，Hp感染与结直肠腺瘤之间缺乏类似的联系[33]。由此可见，种族、区域之间的差异不能忽略。最常见的机制为，Hp感染引起高胃泌素血症，通过对上皮细胞的生长和增殖产生营养作用[34]。许多流行病学研究证实高胃泌素血症与结肠腺瘤的风险增加相关，但研究结果仍存在争议。

5 胆囊疾病

胆囊息肉样病变与肠息肉在临床中常同时存在，尤其是腺瘤性息肉并发胆囊息肉样病变居多。有学者认为，大肠息肉病变导致胆囊内环境改变而形成胆囊息肉样病变，但目前并无证据证明两者的因果关系[34]。有胆囊切除史患者被认为是我国结直肠癌早期筛查的高危人群，一项涉及158 995例病例对照研究和5 940例队列研究的荟萃分析显示，胆囊切除后增加了肠息肉和肠癌的发生率，推测可能是胆囊切除增加了胆汁的肝肠循环，使初级胆酸更多地脱羟化转变为次级胆汁酸，反复长期与肠黏膜接触所致[35]。随着研究的深入，已经确定次级胆汁酸在肠癌患者的粪便中大量存在，也明确了次级胆汁酸为重要的致癌因子[36]。肠腔内高浓度次级胆汁酸促癌的机制可概括为：改变结肠黏膜细胞形态及动力学；DNA损伤；干扰DNA代谢，增加胸苷的掺入和程序外的DNA合成；提高结肠黏膜细胞鸟氨酸脱羧酶活性；抑制肠黏膜固有层淋巴细胞增生，降低免疫功能；诱导癌基因、抑癌基因和错配修复基因的多基因突变[37]。

6 肠道菌群

近年来，肠道菌群变化与肠癌发生、发展关系的研究越来越多，但对癌前病变的研究却较少。国外研究已经证明，条件性小鼠在无菌环境中不会发生肠癌，在公认的“腺瘤-肠癌”序贯理论背景下，肠道菌群在此过程中发挥了重要作用[38]。有学者提出了可能的机制，包括病原菌引发的DNA损伤和染色体的不稳定性、部分菌群的代谢产物促进肠道炎症、固有免疫异常、诱导环加氧酶2表达等，使合成的前列腺素E2增多，促进结直肠癌肿瘤干细胞的形成[39]。临床研究中，诸多息肉患者具有相对丰度较高的致病性细菌(如拟杆菌属、副杆菌属、梭杆菌属)和机会致病性真菌(如念珠菌属、曲霉菌属)[36]。一项病例对照研究发现，进展期腺瘤患者粪便中的卟啉单胞菌属及其菌种牙龈卟啉单胞菌、Alloprevotella、Alloprevotella rava等均显著增加，益生菌丰富度降低[40]，预示牙周病致病菌对肠息肉和肠癌可能具有重要作用。近年来，寻找预测息肉或肠癌菌群标志物的相关研究越来越多，多在肠癌相关样本中寻找细菌丰度显著改变的微生物菌体，以用来早期诊断恶性转化，并鉴定息肉或肠癌组织中缺少的保护性细菌。研究发现，虽然腺瘤组织中富集杆菌属(Mogibacterium)，但其预测腺瘤发生的敏感性/特异性偏低[41-42]。国外利用聚合酶链反应技术在息肉组织和息肉旁黏膜中检测出的核梭状芽孢杆菌水平明显不同，或许可以作为息肉恶性变早期诊断的生物标志物[43]。但不同年龄段的人群肠道菌群不完全相同，因此有学者基于年龄因素研究了菌群与息肉的关系，结果发现，韦荣球菌科和巨单胞菌属相对丰度降低与结直肠息肉发病有关[44]。虽然目前尚无明确的生物标志物来预测疾病的发生、发展，但通过调整肠道菌群改善预后是可以肯定的，今后还需大量、高质量的研究推进。

7 小 结

肠息肉作为消化系统常见的病变，呈现出发病普遍化、年轻化、易复发、难预防的趋势。诊断、治疗和预防均依赖于民众普遍难以接受的结肠镜检查，而质子泵抑制剂等西药的预防作用尚未得到指南的认可和临床认证，故未广泛应用。肠镜费用的昂贵、术前准备的不适以及术中术后的不良反应或并发症(低血糖、肠出血、腹胀腹泻、肠穿孔等)使肠镜成为筛查手段具有一定的难度。故寻找病因和积极有效的预防手段成为近年来肠息肉疾病的研究热点。目前，国内外大肠息肉的病因尚未明确，且各类因素相互影响，难以评估单一因素的作用机制，需要更深入、更严谨的试验来验证。