IL-6与血管源性眼病关系的研究进展

梁雪娇,杜红艳

(1.内蒙古科技大学包头医学院,内蒙古 包头 014040； 2.内蒙古自治区人民医院眼科,呼和浩特 010017)

血管源性眼病是导致视力损害和丧失的主要原因之一，会严重影响患者的生活质量。血管源性眼病主要包括糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy，DR)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)以及新生血管性青光眼(neo vascular glaucoma，NVG)等[1-2]。血管源性眼病的病理过程复杂，涉及细胞内多种细胞因子和信号转导途径。局部慢性炎症是引发血管源性眼病的病因之一，有研究证实脉络膜局部慢性炎症最终可导致脉络膜新生血管的形成[3-5]。白细胞介素(interleukin，IL)家族是重要的炎症细胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等。近年来，随着对IL的深入研究发现，IL不仅能促进炎症发生、新生血管形成，还在感染、创伤修复、肿瘤形成和转移等方面发挥重要作用[6-10]。目前IL-6被认为是生理效应最强的炎症细胞因子。现就近年来国内外对IL-6与常见血管源性眼病关系的研究进展予以综述。

1 IL-6的生物学作用与转导通路

1.1IL-6生物活性 IL-6是一种可溶性介质，由多种细胞产生，在全身机体组织中主要由巨噬细胞、T淋巴细胞、神经胶质细胞、B淋巴细胞等产生，在眼部主要由视网膜色素上皮细胞、虹膜、睫状体和角膜上皮细胞生成。IL-6在炎症、免疫反应和造血中均发挥关键作用。Kishimoto等[11]首次成功运用分子生物学技术从人T淋巴细胞中获得IL-6 互补DNA克隆。在人类基因组中，IL-6基因位于第7号染色体(7p21)的短臂上，分子量为26 000，由212个氨基酸组成[6]。IL-6也是细胞分泌的一种糖蛋白细胞因子，由分子量为80 000的α链和分子量130 000的β链组成[7]。α链与IL-6相结合构成IL-6结合链，称为IL-6受体(IL-6 receptor,IL-6R)，主要以两种形式存在，包括胞膜型IL-6受体(membrane-bound IL-6 receptor,mbIL-6R)和可溶型IL-6受体(soluble IL-6 receptor,sIL-6R)，β链又称为糖蛋130(glycoprotein 130,gp130)，构成信号转导链，IL-6R与gp130组成IL-6R-gp130复合受体能够发挥生物学功能[6]。IL-6在许多生理活动中发挥重要作用，可诱导B细胞分化为浆细胞，从而产生抗体，活化T细胞、巨噬细胞，刺激肝细胞应激产生急性期蛋白，诱导造血干细胞分化，激发活性氧类介导的氧化应激反应，促进破骨细胞、巨核细胞和血小板生成。IL-6还是调节许多重要免疫和炎症途径的细胞因子。

1.2IL-6转导通路 IL-6主要介导2条信号转导通路，包括经典信号转导通路和反式信号转导通路。经典信号转导通路是指mbIL-6R与IL-6低亲和性结合形成IL-6/IL-6R α链复合物，然后立即与2个具有高亲和性的gp130分子结合，从而启动细胞内信号转导，完成信号传递，此过程可阻止上皮细胞凋亡、抵抗细菌感染、促进细胞组织再生，发挥抗炎作用[8,12]。与经典转导信号不同，反式信号转导通路则是IL-6与sIL-6R结合形成IL-6/sIL6R复合物，与gp130连接，激活下游转导途径，此过程可促使单核细胞聚集、刺激内皮细胞和平滑肌细胞生长、阻止T细胞凋亡、阻止调节性T细胞分化，从而发挥促炎作用[9-10,13]。由于sIL-6R广泛存在于血清中，而mbIL-6R仅表达于特定细胞中，且sIL-6R和mbIL-6R与IL-6结合的亲和力相近，sIL-6R可以激活与经典途径相似的胞内转导，当mbIL-6R缺乏时，sIL-6R介导的反式途径可替代经典途径，所以反式信号转导通路是IL-6发挥作用的主要途径。在正常生理情况下，IL-6的抗炎作用与促炎作用处于平衡状态，而当机体处于病理状态时，IL-6会加重炎症反应，IL-6信号转导通路在葡萄膜炎、RVO、DR、急性胰腺炎、肝硬化、肝炎、糖尿病、肿瘤、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病中发挥重要作用。

2 IL-6与血管源性眼病及其他眼病的关系

2.1IL-6与DR DR是糖尿病最常见的远期微血管并发症，主要体征为视力下降，经散瞳行三面镜眼底检查可见微血管瘤、出血、渗出以及新生血管形成等病变。根据病程发展可分为增殖期和非增殖期，DR早期主要表现为网膜的微动脉瘤及小出血点及少量渗出，随着病程的进展，DR增殖期可表现为新生血管的形成、玻璃体积血、纤维增殖甚至视网膜脱离等症状。DR一旦进入增殖期病程则不可逆转，因此将病变控制在非增殖期十分重要。越来越多的研究证实炎症过程在DR本身及并发症的发病机制中发挥关键作用，如视网膜血管通透性的增加和新生血管形成，同时炎症也可能导致视网膜神经变性[14-15]。

DR也被认为是一种慢性免疫性炎症疾病，随着病情的进展，血清和房水中sIL-6R和可溶性gp130水平升高，sIL-6R水平的升高可增加IL-6活性，使IL-6水平升高，导致IL-6/sIL-6R/可溶性gp130复合物产生，进一步激活IL-6的反式信号转导通路，并增加参与炎症反应细胞的多样性[16-18]。IL-6反式信号转导不仅可以直接增加血管通透性，还可以诱导内皮细胞来源的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的产生，促进炎症进一步发展。Jung等[19]研究发现，DR患者的胰岛素抵抗也可影响房水中IL-6水平，使IL-6增加。胰岛素抵抗在炎症通路以及大血管和微血管病变等各个方面发挥重要作用。在胰岛素抵抗的情况下，全身细胞因子升高(包括IL-6)会诱导急性期反应发生、促进内皮细胞分泌血管细胞黏附分子-1与单核细胞趋化蛋白-1，进而促进血管疾病的发展。单核细胞趋化蛋白-1主要用于激活并趋化巨噬细胞向病变部位聚集，加速疾病的发展。另有研究发现，糖尿病患者房水中IL-6与糖化血红蛋白水平呈正相关[20]。糖尿病患者长期处于高血糖状态，高血糖能促进胰岛细胞分泌IL-6，糖化血红蛋白和IL-6水平升高均能诱导血管内皮细胞代谢异常，血管内皮细胞损伤可引起血管弹性降低、通透性增加、组织缺血缺氧等改变，从而导致视网膜发生微血管瘤、出血及渗出等病变。因此，积极监测并控制患者血糖能延缓糖尿病视网膜病变的发生[21]。

虽然以上研究说明了IL-6在DR发病过程中的作用，但是目前玻璃体腔内注射抗VEGF药物已成为治疗DR的金标准。然而，这些药物对DR的病理机制毫无影响，并且须反复进行有创性玻璃体腔内药物注射来控制病情发展。因此，IL-6与DR发病机制之间的关系会为临床治疗DR提供新的理论依据。

2.2IL-6与RVO RVO是继DR后导致视力下降或丧失的视网膜血管性疾病，也是突然发生无痛性单侧视力丧失的最常见原因之一。RVO一个基本风险因素是年龄的增长，主要致病机制是由动脉硬化所导致的静脉压迫，根据阻塞部位，RVO主要分为3种类型：视网膜分支静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞和半侧RVO。根据视网膜血液循环情况，可分为缺血型RVO和非缺血型RVO。RVO的发病机制比较复杂，主要由全身和局部因素引起RVO所导致静脉回流受阻，从而造成视网膜不同程度缺血、缺氧，诱发黄斑水肿。因此，研究RVO性黄斑水肿的生理机制及干预措施对治疗RVO具有重要意义。

炎症可能是导致RVO以及黄斑水肿的原发因素。RVO患眼网膜缺血、缺氧会诱导眼内液中IL-6表达水平显著升高。IL-6是一种多功能炎症因子，主要作用于内皮细胞，使得细胞内肌丝排列分布进行重构，原有内皮细胞形态结构发生改变，从而提高细胞通透性，增加管壁通透性，使蛋白质外漏，破坏眼部的血-眼屏障及血-视网膜屏障，导致黄斑细胞外水肿[22]。Cohen等[23]研究发现，低氧诱导产生的IL-6可能会促进VEGF表达，最终生成新生血管。VEGF也可以增加血管通透性，破坏血-视网膜屏障，从而促进新生血管的生成，加重黄斑水肿。IL-6与VEGF共同参与RVO黄斑水肿的发生发展。近年来，有学者发现，视网膜静脉闭塞后，视网膜缺血、缺氧诱发炎症介质上调，诱导小胶质细胞活化，使缪勒细胞功能异常，使细胞内液体清除减少，从而导致神经细胞损伤及黄斑细胞内水肿、视力进一步下降，同时炎症也可能导致视网膜神经变性[24]。因此，IL-6在RVO的发生发展中起关键作用。

目前国内对于RVO黄斑水肿的治疗水平经历了从传统的视网膜光凝治疗到抗VEGF药物、抗炎药物治疗的转变，传统的视网膜光凝治疗主要可以减轻RVO患者的黄斑水肿，但对视网膜及视野有不可逆性的损伤，治疗前后的视力没有差别，目前已不作为首选治疗方法[25-26]。随着对RVO发病机制的深入研究，国际指南将抗VEGF药物(如雷珠单抗)、抗炎药物[地塞米松缓释剂(傲迪适)]称为RVO治疗的一线用药，可以改善RVO患者视力，减轻黄斑水肿程度[27]。抗VEGF药物主要通过降低球内VEGF的水平来减少血管渗漏并减轻黄斑水肿。傲迪适是一种具有强抗炎作用的糖皮质激素，可以使眼内炎症细胞因子水平(IL-1、IL-6、IL-12等)显著下降，也可抑制小胶质细胞活化、VEGF表达，从而减轻黄斑水肿。梁婉玲等[28]进行回顾性分析发现，傲迪适组与抗VEGF组视力均提高，黄斑区中心凹厚度均降低，但治疗RVO黄斑水肿患者的远期疗效仍需进一步研究。

2.3IL-6与NVG NVG是继发性青光眼的一种，特征为虹膜表面和前房角的新生血管形成。NVG继发于视网膜缺血性疾病，如RVO、眼缺血综合征和糖尿病性增殖性视网膜病，也可继发于眼外伤、葡萄膜炎、眼部肿瘤等疾病，常表现为难以控制的眼压增高、瞳孔散大、眼痛、角膜水肿、视野缺损、视力下降等[29]。NVG的形成是由于视网膜缺血缺氧使网膜血管壁受损，促进新血管的形成，并使小梁网阻塞、虹膜发生前粘连，导致前房关闭、房水流出受阻、眼内压力急剧上升。Motro等[30]研究发现，IL-6信使RNA表达在毛细血管形成过程中达到峰值，并且在血管生成后检测不到IL-6信使RNA的表达，这表明IL-6在NVG的病程中起重要作用。

牛洁[31]采用酶联免疫法检测NVG患者血清和房水中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)与IL-6水平，发现NVG组患者TNF-α和IL-6水平显著升高，且TNF-α与IL-6水平呈正相关。IL-6与TNF-α可促进VEGF表达，IL-6与VEGF特征相似，可以引起视网膜内皮细胞增殖、迁移和分化，并改变细胞通透性，增加血管渗透性并促进视网膜、虹膜等新生血管形成，最终发展为NVG。此外，小梁网的内皮细胞和血管内皮细胞均可分泌IL-6。IL-6可降低小梁网的正常吞噬功能，减弱巨噬细胞对房水中炎症因子、细胞碎片的吞噬作用，导致房水代谢不能正常完成，眼压急剧升高[32-33]。研究发现，小梁网上皮细胞可分泌基质金属蛋白酶及成纤维因子，使小梁网中细胞外基质处于平衡状态，保持房水流出通畅[34]。IL-6能使成纤维细胞、基质金属蛋白酶、信使RNA处于高表达状态，且通过激活gp130-信号转导及转录激活因子3途经，促进成纤维细胞的增殖，介导细胞外基质产生，导致细胞外基质堆积、小梁网结构的纤维化加重，使小梁网组织滤过功能下降，引起眼压骤升[35-37]。由此可知，IL-6在NVG的发病机制中发挥关键作用，说明IL-6作为重要的炎症细胞因子可能成为治疗NVG的靶点。

2.4IL-6与葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma，UM) UM是一种最常见的眼部侵袭性恶性肿瘤，占眼癌的50%以上，起源于黑色素细胞。研究发现，炎症在UM的病程发展中发挥重要作用，IL-6可减少细胞间的黏附作用，增强UM细胞的局部黏性，促进UM细胞的迁移和侵袭[38]。Cheng等[39]检测了UM患者眼房水中多种细胞因子的浓度，发现UM组患者房水中IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1等炎症细胞因子水平明显高于对照组，进一步证实了IL-6介导的炎症反应参与了人UM的发病过程，但尚不清楚肿瘤与升高的细胞因子之间的因果关系。因此，需要进一步的研究来阐明细胞因子在UM发病机制中的作用，为临床抗肿瘤治疗提供新的靶点。

2.5IL-6与Grave眼病(Graves′ ophthalmopathy，GO) GO也称甲状腺相关性眼病，是一种慢性自身免疫性疾病。GO的特征是眼球突出、眼肌运动障碍、眼睑肿胀、眼部疼痛及视力下降等，主要由淋巴和单核巨噬细胞浸润产生细胞因子，从而引起眼外肌和眼球周围结缔组织的炎症[40]。IL-6不仅可以促进促甲状腺激素受体表达，还可诱导眼眶成纤维细胞成脂，增加眼眶脂肪的分化，造成眼球突出。目前，关于IL-6与GO之间关系的研究报道较少，确切的发病机制仍未明确。Wang等[41]发现，GO患者组织中的miR-146a可以通过抑制Notch2受体增加IL-6水平，从而加快GO进程。因此，IL-6的调节可能是GO的新型治疗方法，并为GO的临床治疗提供依据。

3 小 结

IL-6与mbIL-6R结合激活经典信号转导通路发挥抗炎作用，与sIL-6R结合介导反式信号转导通路发挥促炎作用。正常生理状态下，IL-6的抗炎作用与促炎作用处于平衡状态，而机体处于病理状态时，IL-6会加重机体的炎症反应。IL-6作为多种功能的炎症细胞因子，在血管源性眼病、GO眼病及眼部肿瘤等多种疾病中呈高表达状态，但在各种眼病中的作用机制不同。目前，对IL-6与多种眼病之间作用机制的研究比较有限，需要对作用细节及原理进一步深入研究，为科研、药物研发及临床提供有价值的理论依据。