中性粒细胞与淋巴细胞比值在妇科恶性肿瘤中的应用

王燕萍，吴素慧

(1.山西医科大学，太原 030000; 2.山西白求恩医院妇产科,太原 030000)

中性粒细胞与淋巴细胞比值(nutrophil to lymphocyte ratio，NLR)最初由Bass等[1]于1983年作为炎症指标提出，人们认为NLR增加是对各种外部创伤和刺激的应激反应，是表现全身性炎症的指标之一。对肿瘤的研究发现，炎症反应是几乎所有人类癌症的特征之一[2]。炎症与癌变相互作用的病理生理机制目前尚不明确，但对于具有癌变预测价值的新生标志物的研究一直是学者们关注的热点。目前认为，炎症在许多癌症的发展过程中起着重要作用，肿瘤可以导致以中性粒细胞及淋巴细胞为主的炎症反应，从而形成肿瘤炎症状态，同时肿瘤相关炎症微环境可通过维持增殖、抑制凋亡、诱导上皮-间充质转化、启动血管生成、抑制宿主抗肿瘤免疫等促进肿瘤生长和转移[3]。NLR反映炎症和免疫系统的平衡，同时也反映促肿瘤和抗肿瘤状态的平衡，是预测恶性肿瘤的一个有用指标[4]。目前的研究发现，NLR可以作为乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、结肠癌和肾癌等恶性肿瘤治疗和预后的预测指标[5]。NLR在妇科疾病尤其在妇科肿瘤(如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌)中具有一定的临床价值，可以在一定程度上反映疾病进展的严重程度、肿瘤患者化疗的效果以及预后，高NLR往往提示肿瘤患者预后不良。现就NLR在妇科恶性肿瘤中应用的研究进展予以综述。

1 在子宫颈癌中的应用

子宫颈癌是全球第二大常见的妇科癌症，因早期临床症状不典型导致诊断难度较大。目前，宫颈癌的诊断主要依靠阴道镜检查和宫颈活检组织病检、宫颈刮片等。Tas等[6]对宫颈癌前病变及宫颈癌患者的研究指出，NLR可预测宫颈癌，NLR的截断值为2.02(灵敏度为71%，特异度为60%)，但不能预测宫颈癌前病变(包括低级别鳞状上皮内病变和高级别鳞状上皮内病变)；此外，在宫颈癌患者中，NLR是国际妇产科联盟分期的独立预测因子，与宫颈癌前病变患者相比，宫颈癌患者具有更高的NLR。但值得注意的是，该研究纳入的患者数量相对较少，尤其是宫颈癌患者的数量，且没有记录和分析宫颈癌病例的病因，可能掩盖了这些因素对患者炎症特征的影响。Prabawa等[7]研究指出，NLR可能为预测宫颈癌的分期提供有用的信息，与宫颈癌分期呈显著正相关，其中NLR截断值为3.38，灵敏度为82%，特异度为71%。

全球每年约有50万宫颈癌新诊断病例和27.5万死亡病例，近1/3的患者死于宫颈癌的复发或进展[8]。目前宫颈癌的预后依赖于临床分期、淋巴结转移情况、肿瘤大小、组织学分级及浸润深度，但临床分期预测宫颈癌患者预后往往不准确，尤其在一些晚期疾病的患者中，因此，为临床治疗决策提供评估宫颈癌预后的指标是必要的[9]。基于此，NLR作为新指标引起了广大学者的注意，学者们从不同角度研究NLR在宫颈癌中的价值。有学者对宫颈癌患者进行随访证实，NLR是一个较为理想的评估宫颈癌预后的指标[8，10]。王晔和吴美艳[11]以研究资料中的NLR中位数为阈值，发现早期宫颈癌患者术前NLR升高提示患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)较短。一篇荟萃分析对3 661例宫颈癌患者进行综合分析，结果发现，NLR升高患者的总生存期(overall survival，OS)不良[8]。Huang等[12]提出，NLR是OS和无复发生存期(relapse free survival，RFS)的不良预后因素，与国际妇产科联盟分期、淋巴结转移和肿瘤大小也有显著相关性。杨军文等[13]研究了宫颈鳞癌患者的临床资料和病理资料，并根据受试者工作特征曲线选择灵敏度和特异度最高的NLR值作为临界值，结果发现，治疗前NLR是宫颈鳞癌患者OS和无病生存期的独立危险因素。Zhang等[14]将NLR的中位数作为截断值，研究表明，通过根治性手术治疗的宫颈癌患者中，NLR升高与淋巴结转移及基质浸润深度有关，对RFS影响较大，但与OS不相关。需要指出的是，以上研究存在不同地域人群、不同治疗方法、分期等差异，同时各研究均有局限性，未对所有的病理分型及预后指标进行分析，需要进一步扩大样本，深入研究。

在接受放化疗的宫颈癌患者中，也有一些研究。Cho等[15]报道，NLR升高与治疗反应较差、疾病侵袭性更强有关。周文毓和张建平[16]对ⅠB2～ⅡB期行新辅助化疗联合根治性手术治疗的宫颈癌患者的临床病理资料进行分析，结果表明，治疗前NLR可有效预测新辅助化疗的疗效；单因素回归分析结果显示，NLR≥2.0的患者OS及PFS显著低于NLR<2.0的患者，但在多因素回归分析中，NLR不是宫颈癌患者OS及PFS的独立预后因素。李文婷等[17]认为，NLR可以作为预测宫颈癌放疗或同步放化疗疗效的重要指标。Mizunuma等[18]研究表明，高NLR宫颈癌放疗患者的OS更低，同时NLR可作为影响宫颈癌预后的独立危险因素。王一然等[19]研究宫颈癌ⅠB～ⅢB期患者的资料，指出治疗前NLR水平可作为患者(尤其是氟尿嘧啶+顺铂化疗方案)的预后风险评价指标。虽然研究均指出NLR在宫颈癌辅助治疗中有意义，但各研究方法不同，且并未指出不同化疗药物选择对患者预后的影响。

2 在卵巢癌中的应用

2.1在卵巢癌诊断方面的研究 糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)125在卵巢癌中的辅助诊断意义已经明确，其灵敏度高但特异度低，而炎症标志物的出现可以进一步弥补这一缺点。张彦骅[20]指出，NLR、血小板与淋巴细胞比值联合CA125在卵巢癌诊断中的准确度为99%。Ceran等[21]发现，CA125的假阳性率较高，通过增加术前血小板与淋巴细胞比值及NLR参数进行评估有助于做出正确的诊断。还有学者提出，NLR对卵巢肿块的良恶性分化具有较高的敏感性，可与CA125联合用于卵巢癌的早期诊断[22-23]。Eo等[24]发现，结合年龄、CA125水平、NLR、血小板与淋巴细胞比值以及淋巴细胞计数有助于在手术前识别良性和恶性卵巢肿块，NLR用于卵巢恶性肿块阈值的诊断灵敏度为68.8%，特异度为54.1%。

此外，还有很多学者报道了NLR在良、恶性卵巢肿瘤之间的差别，卵巢恶性肿瘤组的NLR高于良性肿瘤组[25-29]。其中，Seckin等[25]的研究显示，NLR鉴别卵巢癌的灵敏度为78.02%，特异度为64.45%(截断值为2.18)。Polat等[26]绘制的受试者工作特征曲线下面积为0.604。Yildirim等[27]取3.35作为NLR预测卵巢癌的截断值，指出其灵敏度为55%，特异度为81%。Bakacak等[28]的研究显示，NLR的灵敏度和特异度分别为68.8%和54.1%。但不同研究选取截断值方法不同，且样本量存在差异，为了明确截断值的选定，仍需大量研究来得出结论。

2.2在卵巢癌不同分期方面的研究 卵巢癌目前仍是全球范围内女性癌症死亡的主要原因之一，这种预后不良的原因之一在于多数情况下卵巢癌发现较晚，确诊即为晚期，导致难以达到满意的肿瘤细胞减灭术，只能进行部分病灶切除，明确诊断后给予化疗后再行二次肿瘤减灭术[30]。如果能够在手术前对卵巢癌进行明确分期，则可以明显缩短治疗时间。徐金良等[31]认为，NLR不仅有助于卵巢良恶性肿瘤的诊断，而且对卵巢癌临床分期的判断也具有积极意义。Kokcu等[32]指出，NLR可以作为早期和晚期上皮性卵巢癌之间的预测因子，NLR在晚期卵巢癌患者中显著升高。因此，在疾病的早期NLR有望帮助卵巢癌分期，从而尽早实施临床治疗。NLR可能反映卵巢癌患者肿瘤的负荷和炎症的严重程度，并且显著影响卵巢癌患者的内在肿瘤特征，且较高的NLR与肿瘤分期较晚[29，32-34]、较高分级[33]、CA125水平较高[34]、患者腹水较多[33-34]呈正相关，与细胞减少性更差和化疗耐受有关[34]。Williams等[33]回顾性分析卵巢癌患者的临床资料，结果表明，高NLR还与疾病进展相关。

2.3在卵巢癌预后方面的研究 近年来，术前NLR已经被证实与卵巢癌患者的3～5年生存率及手术预后有关，患者NLR值高往往提示手术预后不良，5年生存率较低[35-36]。王鑫和张虹[37]研究证实，术前NLR及血小板与淋巴细胞比值增高对卵巢癌患者的预后有一定的评估价值。Li等[3]发现，术前NLR升高预示上皮性卵巢癌患者OS、RFS较低。Ceran等[21]对经手术诊断为侵袭性卵巢癌的患者进行研究发现，NLR对侵袭性卵巢癌妇女具有独立的预后价值。许多研究显示，NLR升高与卵巢癌患者OS和PFS较低有关[3，38-39]。Kim等[40]发现，NLR<2.8是改善PFS的一个指标，但是每个小组都未报告确切的存活时间间隔。Badora-Rybicka等[29]指出，较低的NLR是PFS的有利因素。Feng等[34]研究表明，在单变量分析中，高NLR与PFS和OS降低有关；在多变量分析中，高NLR仍然是PFS的独立预测因子，但不是OS的独立预测因子。另外，Ashrafganjoei等[41]报道，NLR>3的上皮性卵巢癌患者的手术结局较差，且与化疗敏感患者相比，具有化疗耐药性的高级别浆液性卵巢癌患者的NLR水平较高。Wang等[38]研究发现，NLR水平较高患者的化疗灵敏度显著降低。因此，NLR对预测卵巢癌患者化疗敏感性也有潜在作用。

3 在子宫内膜癌中的应用

子宫内膜癌的发病机制涉及多种因素，包括激素的使用、初潮较早、绝经较晚、不孕症、糖尿病、高血压、吸烟和他莫昔芬治疗预防乳腺癌复发等。临床中，当超声提示绝经后子宫内膜增厚或绝经后出血时，对患者进行子宫内膜取样，通过子宫内膜取样病理检查结果来诊断。当患者无出血症状时，往往容易忽视子宫内膜病变，延误病情。因子宫内膜癌的诊断主要靠组织学活检，细胞水平的研究将会是该病诊断的一大进展，但目前还没有一种准确的外周血生物标志物可以提高子宫内膜癌的诊断。炎症指标在宫颈癌、卵巢癌中应用不断深入，专家学者开始关注炎症指标在子宫内膜癌中的临床意义。

在子宫内膜癌诊断预测方面，有学者在研究中排除了可能影响全身炎症反应的疾病和条件，比较了子宫内膜增生、子宫内膜癌和正常子宫内膜活检对照者中的NLR值，结果显示，癌症组的NLR显著高于对照组，但研究没有为NLR设置截断值，认为子宫内膜癌和其他组之间的差异可以通过使用非特异性炎症指标来发现[42-43]。Acmaz等[42]的研究提示，在子宫内膜癌组中，NLR的中位数为2.89；Cakmak等[43]观察的子宫内膜癌组的中位NLR为3.8，与对照组相比显著升高。但Kurtoglu等[44]的研究在排除系统性疾病后，未发现良性子宫内膜病变和子宫内膜腺癌患者的NLR有显著差异。研究提示，NLR为卵巢癌、宫颈癌的预测诊断提供了帮助，但是在内膜癌诊断准确性方面并非如此，原因尚不清楚，可能是由于内膜癌大多数病例发生较早，而此阶段炎症反应较轻，炎症标志物变化不明显。

在子宫内膜癌预后方面，Haruma等[45]报道了用于无病生存期的NLR最佳截断值为2.41(灵敏度为62.7%，特异度为56.1%)，对于OS，NLR最佳截断值为2.70(灵敏度为69.7%，特异度为67.6%)。Cummings等[46]报道了NLR最佳截断值为2.4，曲线下面积为0.616。Li等[47]报道，NLR截断值4.68，5年 OS差异显著。Kimyon Cömert等[48]认为，NLR与OS较差显著相关。有学者研究淋巴结阳性和阴性的NLR差异，结果显示，NLR在淋巴结转移患者中有所增加，并报告了NLR曲线下面积为0.709[45，49]。还有学者的报道显示，血管间隙受累组NLR水平更高[44，48-49]。李文等[50]研究表明，术前NLR的高低与子宫内膜癌国际妇产科联盟分期、病理分级、浸润深度、淋巴结转移密切相关。

NLR在子宫内膜癌患者肿瘤晚期和疾病分期、淋巴血管间隙受累、淋巴结转移以及远处转移的患者中存在显著差异。然而，NLR作为单一指标的预测准确性相对较差，因为大多数已报道的曲线下面积均不超过0.7，且NLR的灵敏度和特异度均未超过0.7。考虑到这些发现，假设未来在子宫内膜癌患者中，将NLR水平与放疗和化疗的反应相关联，并提供OS和无病生存期方面的研究结果，已研究的截断值应在以往数据的基础上再次修正，并应增加用于今后研究的最佳截断值[51]。

4 小 结

肿瘤的发生、发展往往伴随炎症反应，炎症反应状态一定程度上反映肿瘤分期、进展、接受放化疗患者的预后情况。NLR作为一种敏感的炎症标志物，有望帮助早期诊断及反映宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌的严重程度和预后情况，辅助子宫内膜癌的分期，并提示宫颈癌放化疗患者的治疗反应。NLR可作为一种生物标志物引入未来的预测模型中，全面了解患者的病情，结合患者症状及体征、各项指标及相关检查，使用更科学的分析方法，综合分析患者的具体情况，以便更有效、个性化地针对患者，准确地帮助临床医师提高患者的诊断率及预后。