阿托伐他汀钙诱发皮肌炎1例

高旭，关胜江，马娟娟，尚伟定，王宇慧，程杰

(河北省中医院药学部，石家庄 050000)

1 病例介绍

患者，男，54岁，体质量60 kg，身高170 cm，因“间断发热1个月余，加重伴入睡困难10 d”于2019年2月9日收治入院。否认高血压、冠心病、糖尿病、遗传病史。否认烟酒及特殊饮食嗜好。否认药物食物过敏史。2018年8月19日诊断为脑梗死，予口服阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，批号：W76815)40 mg，qn；硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲制药有限公司，批号：7A725)75 mg，qd；丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，批号：118180380)0.2 g，tid。服药3周后自行将阿托伐他汀钙片改为20 mg，qn，并停用丁苯酞软胶囊。2018年11月颈部、前胸及后背出现片状鲜红色皮疹，伴瘙痒，无发热，无胸闷、气短，无关节疼痛。2018年12月23日皮肤科诊断药物性皮炎，考虑是阿托伐他汀钙片引起不良反应，故停用该药，仍继续服用硫酸氢氯吡格雷片。予地奈德乳膏、丁苯羟酸乳膏外涂治疗。后皮疹范围、颜色及瘙痒症状较前稍好转。1个月前出现间断发热，体温最高达39.5 ℃，无寒战、咳嗽、咯痰等，右上腹间断性钝痛，程度较轻，不向他处放射，与进食、呼吸、活动无关，无恶心、呕吐，伴有腹胀、腹泻。2019年1月25日外院就诊，查肌酸激酶(CK)3 193.3 U·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)230.4 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)246.0 U·L-1，肌红蛋白(MB)2076 ng·mL-1。1月28日查CK 3 402.3 U·L-1，ALT 185.1 U·L-1，AST 172.2 U·L-1，MB 2408 ng·mL-1。抗核抗体弱阳性，单纯疱疹病毒I-IgG(+)，风疹病毒IgG(+)，巨细胞病毒-IgM、IgG(+)，尿常规结果：潜血(2+)，蛋白质(2+)，尿胆原(1+)，1月27日查血常规，结果示：中性粒细胞(N)83.2%，红细胞(RBC)3.65×1012·L-1，血红蛋白(HGB)106 g·L-1，红细胞沉降率66 mm·L-1，余未见明显异常。外院予保肝、抗感染等治疗(具体不详)后，体温较前下降，腹痛、腹胀较前好转，肌肉症状仍逐渐加重。现间断发热，体温波动在37.2～38.5 ℃之间，盗汗，四肢疲乏无力，近端为著，肌肉疼痛，呈对称性，关节肿胀疼痛，胸闷、气短，不能平卧，无喘憋、胸痛等，吞咽困难、咽喉部不适，无言语不利、肢体活动不利及感觉障碍，偶见咳嗽，无咯痰，偶见恶心，无呕吐、腹胀，无寒战，食欲下降，入睡困难，大便量少，小便可。自发病以来体质量下降约10 kg。四肢近端3+级，左下肢、右侧肢体远端肌力4+级，左上肢远端肌力4级，肌张力正常，四肢腱反射对称(++)，双侧Hoffmann征(-)，双侧掌颏反射(-)，双侧Babinski征(-)，双侧Chaddock征(-)。共济检查、高级皮层功能检查不配合。两侧肢体针刺觉对称存在。颈软，无抵抗，Kernig征(-)，Brudzinski征(-)。余未见异常。2月9日检查：总蛋白58.2 g·L-1(↓)，白蛋白32.2 g·L-1(↓)，AST 364.9 U·L-1(↑)，ALT 244.7 U·L-1(↑)，胆碱酯酶3760 U·L-1(↓)。2月12日检查：Na 134.0 mmol·L-1(↓)，Cl 94.0 mmol·L-1(↓)，Ca 2.00 mmol·L-1(↓)，血浆二氧化碳结合力32.0 mmol·L-1(↑)，AST 224 U·L-1(↑)，ALT 336 U·L-1(↑)，胆碱酯酶3377 U·L-1(↓)，CK 5740 U·L-1(↑)，MB 207.90 ng·mL-1(↑)。头颅磁共振检查示：颅脑多发缺血灶、变性灶、软化灶。诊断：发热原因待查；药物性发热？皮肌炎？成人Still病？药物性肝损伤；脑梗死(恢复期)；肺气肿；肾囊肿；副脾；慢性非萎缩性胃炎；十二指肠球炎。经多学科会诊，考虑皮肌炎，完善肌电图及肌肉活检，排除肌源性损伤。予甘草酸二铵肠溶胶囊、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、甲氨蝶呤、甲泼尼龙琥珀酸钠等治疗。1个月后患者肌肉疼痛无力等症状好转，未诉发热及吞咽困难。

2 讨论

他汀类药物相关性肌病是任何与他汀类药物相关的肌肉症状(如肌痛、肌无力等)，主要包括肌痛、肌炎、横纹肌溶解症[1]，是导致他汀不耐受及患者依从性差的最常见原因。他汀类药物是诱发皮肌炎的独立危险因素，阿托伐他汀引起皮肌炎临床罕见，国内外相关报道较少，国内仅见阿托伐他汀与螺旋霉素合用诱发皮肌炎1例[2]。阿托伐他汀所致皮肌炎需与横纹肌溶解症相鉴别，根据2015年《中国多发性肌炎诊治共识》[3]，二者均会引起肌酸激酶升高。但横纹肌溶解症在诱因解除的情况下，肌酸激酶下降较快，症状恢复也较快。随着他汀类药物剂量的增大，肌酶异常和肌病的发生率增加[4]。患者初始治疗即采用高强度他汀(阿托伐他汀钙40 mg，qd)治疗，且未监测肝肾功能，服药3个月后突发皮疹。停药后肌痛、关节痛等症状呈进行性加重，转氨酶大于正常上限3倍，肌酸激酶大于正常上限10倍，呈进行性增高。考虑本次不良反应的发生与阿托伐他汀用量合并用药及患者脑梗、胃肠病等基础病史有关。按照不良反应评价标准[5]评定为“很可能”。他汀相关性肌病机制尚未完全明了，与线粒体功能障碍、维生素D缺乏、基因多态性、肉碱棕榈酰-2缺乏、钙信号受损等因素有关[6]。本例患者合并用药中氯吡格雷是前药，经CYP2C19活化，与阿托伐他汀均通过CYP酶系代谢，理论上两者药动学存在竞争关系。临床可见他汀类与氯吡格雷联用发生不良反应的报道[7]，阿托伐他汀钙与氯吡格雷互相抑制，影响阿托伐他汀转化为活性代谢产物，导致蓄积，血药浓度升高，从而对多器官系统产生毒性。临床医师用药前应详细询问患者病史，阿托伐他汀钙起始剂量宜小，用药期间需监测血清肌酸激酶、肝肾功能等相关指标，一旦出现血ALT、AST超过正常上限3倍或肌酸激酶升高超过正常上限5倍，肌痛、肌无力、皮疹等症状，应及时停药[4，8]，并对症治疗。本例患者单独停用阿托伐他汀钙不能有效改善症状，联合使用糖皮质激素和免疫抑制药治疗反应较好，为临床治疗提供借鉴。他汀类药物中，可引起致死性横纹肌溶解的西立伐他汀已退市，而此类相关报道最多的是辛伐他汀[9]。有研究认为，他汀类药物中同等剂量条件下，洛伐他汀、辛伐他汀肌毒性较强，而最小的是普伐他汀[10]。亲脂性化合物更易渗入肌肉组织，增强肌肉毒性，故辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀等亲脂性他汀类药物比普伐他汀、瑞舒伐他汀和氟伐他汀等亲水性他汀更有可能产生肌肉作用[11]。周永刚等[12]采用循证证据比较他汀的肌肉安全性，认为瑞舒伐他汀肌肾毒性最强，横纹肌溶解风险明显高于其他他汀。此外，他汀类药物之间药动学存在差异，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是细胞色素CYP3A4底物，易与CYP3A4抑制剂发生相互作用，增加肌毒性的发生[13]。因此，如需继续服用降脂药，可换用肌毒性发生率较小的亲水性他汀类，如普伐他汀，并从小剂量起始，6周内复查血脂、肝肾功能。必要时行他汀类药物基因检测，根据基因型选用品种和剂量。