新生儿持续性肺动脉高压治疗进展

郑海芸，马建荣

(首都医科大学附属北京妇产医院新生儿科，北京 100026)

新生儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)是指新生儿肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，胎儿型循环过渡至“成人”型循环发生障碍而引起心房和(或)动脉导管水平血液的“右向左”分流，临床以全身性持续性低氧血症为主要症状[1]。PPHN按病因可分为原发性及继发性，其中原发性多为不明原因的肺动脉高压，继发性常见于围生期窒息、胎粪吸入综合征、新生儿呼吸窘迫综合征等，患儿出生后不能建立正常的肺循环是导致肺动脉高压的直接原因。PPHN多见于足月儿、近足月儿和过期产儿，其发病率为(0.4～6.8)/1 000活产婴儿，死亡率为4%～33%，幸存者常留有呼吸系统疾病、运动发育迟缓、脑瘫和视力障碍等[2]。PPHN治疗的主要目的为降低肺血管阻力并维持高于肺动脉压的全身血压，肺动脉压又受血液的pH值、氧气及二氧化碳含量影响，因此临床一线治疗的研究方向主要致力于改善通气、维持氧合和全身血压。近年来，国内外关于PPHN的临床治疗取得了很大进展，包括一氧化氮吸入(inhaled nitric oxide，iNO)、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类、内皮素受体拮抗剂及体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等的应用。现就PPHN的治疗进展予以综述。

1 一般支持治疗

PPHN的支持治疗包括维持正常体温，纠正代谢和血液学异常(红细胞增多症、酸中毒、低血糖和低血钙等)。在支持治疗过程中，为纠正红细胞增多症以保证足够的氧合，患儿血红蛋白浓度应维持在150～160 g/L。在纠正酸中毒方面，以往采用碱性药物调整血液pH值，但目前不推荐过度碱化体液，急性期维持体液酸碱值>7.25(酸碱值在7.35～7.45为宜)，过度碱性液体输注可能增加ECMO及氧气的使用[3]。此外，为减少低氧血症或机械通气患儿躁动引起的氧气消耗，可采取适当镇静，临床常应用苯巴比妥、咪达唑仑等镇静剂。

2 机械通气和氧疗

使用气管插管机械通气来缓解低氧血症和降低肺动脉压是治疗PPHN的主要方法之一。机械通气的目标是保证足够的肺部扩张，同时减少机械通气引起的气压伤，建议采用“温和”的通气策略，包括优化呼气末正压、采用相对较低的气道峰压或潮气量和一定程度的“允许性高碳酸血症”。目前建议将二氧化碳分压维持在40～60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，如果过度通气(二氧化碳分压<35 mmHg)会降低脑血流灌注，增加神经性耳聋的发生风险[4]。对于肺实质病变或常频通气模式无法维持正常血氧的患儿，常采用高频振荡通气模式来优化肺部充气，从而最大限度地减少肺损伤[5-6]。如果常频通气时需要气道峰压>28 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)或潮气量>6 cc/kg才能保证患儿二氧化碳分压<60 mmHg，建议将通气模式调整为高频振荡通气模式[3]。

氧气是一种特殊而有效的血管扩张剂，氧气张力增加是出生时肺血管阻力降低的重要调节因子，维持患儿合理范围内的氧合可有效舒张肺血管。Sharma等[3]建议，将PPHN患儿氧分压维持在55～80 mmHg，动脉血氧饱和度维持在90%～97%。给予高浓度氧(吸入氧浓度>50%)不会增加肺血管的扩张，反而会增加氧自由基的形成，降低肺血管对iNO的反应[7]。超氧化物与一氧化氮相互作用形成过氧亚硝酸盐，可导致血管收缩和肺表面活性物质失活，从而加重PPHN患儿病情。对于早产儿，氧气的应用更为慎重，因为过度氧疗会增加早产儿肺损伤及视网膜病变的发生率。

3 肺表面活性剂

外源性肺表面活性剂可使肺组织处于最佳的扩张状态，其通过改善通气/血流和减少肺内分流来改善氧合状态。在新生儿呼吸系统疾病(新生儿呼吸窘迫综合征、胎粪吸入综合征和肺炎)患儿中可观察到肺表面活性物质失活和缺乏，故给予外源性肺表面活性剂可有效改善氧合，从而早期干预及预防PPHN的发生[8-9]。一项随机对照试验表明，在使用iNO治疗PPHN前应用肺表面活性剂可有效降低患儿死亡率及ECMO的使用率，尤其是继发于新生儿呼吸窘迫综合征和肺实质病变(胎粪吸入综合征、肺炎或败血症)的PPHN患儿，临床给予外源性肺表面活性剂可增强iNO疗效并减少ECMO的使用[10]。然而对继发于先天性膈疝的PPHN患儿，临床应用肺表面活性剂效果欠佳[11]。

4 iNO

一氧化氮是目前唯一被美国食品药品管理局批准用于治疗PPHN的选择性肺血管扩张剂。一氧化氮由内皮细胞产生，其通过生成环鸟苷酸引起肺血管扩张。iNO可直接通过肺泡弥散到肺血管平滑肌，因此其扩张肺血管具有高度选择性而不会显著降低全身血压。此外，iNO可优先分布到通气良好的肺段，增加肺通气段的灌注，减少肺内血液的“右向左”分流，改善通气/血流[12]。研究证实，iNO治疗可显著改善PPHN患儿的氧合，减少ECMO的使用[13]。对于病情相对较轻的重度PPHN患儿(氧合指数为25～30)，iNO治疗效果最佳[14]。

目前，对于PPHN治疗中iNO的启动时间和最佳起始剂量仍存在争议，通常氧合指数达到15～25时启动iNO，而延迟使用肺血管扩张剂可增加病情进展至严重缺氧性呼吸衰竭的风险[15]。给予一氧化氮的起始剂量通常为20 ppm(1 ppm=1.34 mg/m3)，有效剂量为5～20 ppm，较高剂量不仅不会增强肺血管的扩张作用，反而会增加其不良反应的发生率，如高铁血红蛋白血症(7%)、二氧化氮中毒(3 ppm)等。iNO治疗有效的指标为氧分压/吸入氧浓度增加≥20 mmHg，治疗期间需严密监测血红蛋白、一氧化氮及二氧化氮水平。由于iNO突然戒断会导致血管收缩反弹，所以iNO在治疗过程中需逐渐减停。在开始治疗60 min后，如果患儿对iNO治疗有效，首先应下调呼吸机吸入氧浓度至60%以下，当氧分压≥60 mmHg(或动脉血氧饱和度≥90%)时可下调iNO浓度(60-60-60戒断原则)。常规iNO以每4小时下调5 ppm的速度进行调整，当iNO达到5 ppm时以每4小时下调1 ppm的速度进行调整。如果患儿对iNO治疗无反应则应停止治疗，以防止形成过氧亚硝酸盐造成氧自由基损伤。

越来越多学者提出，iNO联合高频振荡通气模式有助于肺泡募集，便于一氧化氮进入肺组织发挥作用，对改善患儿氧合、缩短氧疗时间和机械通气时间有很好的效果[16-18]。研究证实，早产儿使用iNO并不能降低其死亡率和支气管肺发育不良的发生率，且对于体重<1 000 g的早产儿使用iNO会增加肺出血、颅内出血和脑室周围软化的发生风险[14]，因此不推荐早产儿使用iNO治疗PPHN引起的严重呼吸衰竭。iNO并非对所有PPHN患儿均有效，约30%的患儿对iNO治疗无反应[15]。此外，有文献报道iNO并未降低患儿的再住院率及PPHN相关慢性肺病、神经系统发育障碍、听力障碍等后遗症的发生率[19]。有研究发现，气管内滴入一氧化氮供体硝普钠治疗PPHN效果显著，可有效改善肺血流和患儿氧合状态[20]。

5 磷酸二酯酶抑制剂

5.1磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂 通过抑制磷酸二酯酶Ⅴ可减少环鸟苷酸的降解，使环鸟苷酸维持在较高水平并增强内源性一氧化氮的血管扩张作用。磷酸二酯酶Ⅴ广泛存在于肺动脉血管，可选择性扩张肺动脉血管并预防反跳性血管痉挛[21]。而西地那非是目前唯一应用于新生儿的磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂。在治疗PPHN中，西地那非可有效改善患儿的动脉氧合，降低病死率[22-23]。无论是否联合iNO治疗，西地那非均可显著减少肺血管痉挛及肺动脉高压反跳，缩短呼吸机及一氧化氮的使用时间[24]。由于高氧通气可增加磷酸二酯酶Ⅴ的生成，故磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂可能对接触高氧通气的患儿有效[15]。口服西地那非起始剂量为0.5 mg/kg，每8小时1次，最大增加至3～8 mg/(kg·d)，每6～8小时1次。其常见不良反应为低血压，因此治疗期间需严密监测血压同时改善体循环血容量。国外有研究报道静脉使用西地那非治疗PPHN，负荷剂量为0.42 mg/kg，3 h内静脉给药，后予以0.07 mg/(kg·h)维持剂量静脉滴注[21]。目前，静脉给予西地那非存在全身性低血压和肺出血的潜在风险，因此静脉给药仅限于难治性病例[25]。

5.2磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂 PPHN患儿不仅肺部血管收缩受损，心室收缩及舒张功能也存在不同程度的异常[26]。米力农是第二代磷酸二酯酶Ⅲ的选择性抑制剂，抑制磷酸二酯酶Ⅲ不仅可减少心肌细胞和血管平滑肌细胞中的环腺苷酸降解，使肺动脉血管平滑肌松弛，还可提高心室顺应性，改善心血管功能，提高PPHN患儿血氧含量[27-28]。研究证实，对于肺动脉高压的动物模型、心脏手术后的成人及新生儿，米力农可降低肺血管阻力和肺动脉压[29]。同时，米力农还可减少iNO停用后肺动脉高压反跳的发生，对于iNO难治性PPHN患儿有增强血管舒张的作用[30]。对于伴有右心室功能障碍的PPHN患儿，米力农可作为首选的肺血管扩张剂[31]。目前治疗PPHN以静脉给药为主，负荷剂量20 μg/kg，10 min内静脉滴注，维持剂量0.5～0.75 μg/(kg·min)，继续静脉滴注。由于静脉给药容易导致低血压及心律失常，所以临床尝试将米力农雾化吸入治疗PPHN，从而减轻药物对体循环的影响[32-33]。

6 前列腺素类

6.1前列环素 前列环素是血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物，其通过激活环腺苷酸而达到松弛血管平滑肌细胞的作用。静脉注射前列环素是成人急性和慢性肺动脉高压的常见治疗方法，但在新生儿和婴儿中会产生严重的全身性低血压[34]。目前，开发的吸入性前列环素(伊洛前列素和曲前列环素)疗效与iNO相似，可用于治疗iNO无反应的患儿，且在不具备使用iNO和ECMO条件的医疗机构，可优先选择吸入性前列环素治疗PPHN[35]。考虑到iNO对极低出生体重PPHN患儿所产生的不良反应，可使用吸入性前列环素治疗[36]。有文献报道，与口服西地那非相比，吸入性前列环素治疗PPHN似乎更有效且不良反应更小[37]。但由于受患儿个体差异、雾化装置等影响，目前临床对吸入性前列环素的具体剂量仍不明确[38]。

6.2前列腺素E1前列腺素E1主要用于治疗成人肺动脉高压。而静脉注射前列腺素E1可用于保守治疗新生儿动脉导管未闭。使用前列腺素E1治疗PPHN患儿可缩短实际住院时间，这与前列腺素E1的肺血管扩张作用及有效改善右心室容量及压力负荷有关[39]。目前，吸入前列腺素E1处于研发和试验阶段。Sood等[40]认为，前列腺素E1是一种安全的选择性肺血管扩张剂。Gupta等[41]在动物实验中证实，吸入前列腺素E1可改善肺动脉高压症状，降低大鼠肺血管肌化程度。一项关于应用吸入前列腺素E1治疗新生儿缺氧性呼吸衰竭的初步研究发现，受试者的动脉氧分压较测试前增加，但由于受试者入组率低导致该项目终止[42]。

7 内皮素受体拮抗剂

内皮素-1由血管内皮细胞合成，作用于两个受体：内皮素-A和内皮素-B。内皮素-1与内皮素-A受体结合介导血管收缩，而其与内皮素-B受体结合促进内皮素衍生物一氧化氮介导的血管舒张[43]。内皮素-A介导的血管收缩功能增强和内皮素-B介导的血管舒张功能降低可能与PPHN的发病相关。内皮素-1在PPHN的发病机制中起重要作用，内皮素受体拮抗剂可扩张围生期患儿肺血管[44]。波生坦是一种口服的非选择性内皮素-1拮抗剂，其对内皮素-A受体和内皮素-B受体均有作用。目前，波生坦已应用于成人肺动脉高压的治疗，如原发性肺动脉高压和血栓性肺动脉高压等[45]。但其未被批准用于儿童和新生儿的肺动脉高压治疗，相关研究仍限于随机对照试验和个例报道。Mohamed和Ismail[46]的一项前瞻性随机对照试验认为，波生坦治疗PPHN有效。Maneenil等[47]研究表明，波生坦可作为iNO的辅助治疗，也可作为轻/中度PPHN患儿的替代治疗。其常见不良反应为转氨酶升高和肝功能损害，因此治疗期间需监测肝功能，若转氨酶升高超过正常上限3倍以上或胆红素升高超过正常上限2倍以上则需停用，其他不良反应还包括血管性水肿、贫血、白细胞减少症和血小板减少症[47]。

8 ECMO

在上述治疗均失败的情况下，ECMO是目前唯一最后挽救PPHN患儿的治疗方法。ECMO可为患儿提供呼吸和心脏支持，使肺从气压损伤和氧毒性损伤中恢复。有文献报道，ECMO的治愈率可达到75%以上，其中对胎粪吸入综合征患儿的治愈率接近100%[48]。ECMO的使用指征：5个动脉血气中有3个血气氧合指数≥40且持续超过2 h无改善或肺泡气-动脉血氧分压差≥600持续超过4 h无改善。由于重度PPHN和缺氧性呼吸衰竭患儿的病情可能迅速恶化，因此应在氧合指数>30时考虑ECMO 相关准备或转移到有条件的医疗机构。ECMO一般适用于体重>2 000 g、胎龄>34周且病因可逆的患儿，对于染色体异常、致命的先天性畸形、不可纠正的心脏缺陷和严重的颅内出血禁止使用ECMO[49]。其常见不良反应包括出血、栓塞、感染、不可逆的神经系统损伤和脏器功能障碍等[50]。随着对PPHN治疗方法的改进，ECMO的使用率明显下降。

9 小 结

PPHN的理想疗法是应用对肺循环具有选择性的血管扩张剂，可通过全身给药靶向作用于肺部特异性通路或将血管扩张剂直接输送至肺组织以降低肺循环阻力。临床常在稳定内环境的基础上使用机械通气和扩血管治疗，一氧化氮是目前公认的选择性肺血管扩张剂，其联合高频振荡机械通气可显著改善PPHN患儿的存活率。新型药剂如磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素类和内皮素受体拮抗剂等为iNO无反应的患儿提供了新的治疗方法。此外，ECMO技术的发展和日益成熟也为危重PPHN患儿提供了最后挽救生命的途径。目前，新型治疗方法正处于开发和测试阶段，如抗氧化剂治疗和基因治疗等。未来，应进一步研究PPHN的早期预防和联合用药治疗。