与整合酶抑制剂相关的抗病毒治疗研究新进展

孙艾丝，刘家法，董兴齐,

(1.大理大学公共卫生学院，云南 大理 671000； 2.云南省传染病医院 云南省艾滋病关爱中心，昆明 650301)

抗反转录病毒治疗(anti-retroviral therapy，ART)从20世纪90年代问世以来一直是国际上公认的防治获得性免疫缺陷综合征最有效的方法，自从1996年进入ART时代以来，经过ART后的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者体内病毒载量可得到有效抑制，使病死率显著下降[1]。2003年，我国开启免费ART，近年来治疗标准也在不断完善，2004年规定的治疗标准为CD4+T淋巴细胞≤200个/μL，2008年调整为CD4+T淋巴细胞≤350个/μL，2014年又进一步调整为CD4+T淋巴细胞≤500个/μL，2016年调整为无论CD4+T淋巴细胞计数多少均可开启ART[2]。随着ART的广泛普及，HIV感染者的预期寿命显著提高，获得性免疫缺陷综合征由病死率很高的严重传染病逐渐转变为一种可以治疗但尚难治愈的慢性疾病[3]。随着ART时间的延长，耐药的出现影响了ART的疗效，近年来不断有新的抗病毒药物上市，医师在治疗中有更多的选择，其中整合酶抑制剂(integrase inhibitor，INIs)是近年来新投入使用的一类抗病毒治疗药物。现就与INIs相关的抗病毒治疗的研究进展予以综述。

1 ART药物临床应用现状

目前应用于临床的ART药物有近30种，可分为6大类：核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(protease inhibitor，PI)、融合抑制剂(fusion inhibitor，FI)、CC趋化因子受体5拮抗剂以及INIs[4]。其中INIs的耐受性良好，其原理是通过抑制整合酶的催化活性来阻止病毒DNA整合到人类基因组中。目前，美国健康与人类服务部(Department of Health and Human Services，DHHS)和国际抗病毒学会-美国指南专门推荐将INIs与优化的NRTI骨架共同作为初治HIV感染患者的治疗方案[5]。我国于2018年发布的最新抗病毒治疗指南加入了INIs，初治HIV感染患者推荐方案为2种NRTIs类骨干药物联合第三类药物治疗，第三类药物可以为NNRTIs或增强型PIs[含利托那韦或考比司他(cobicistat，COBI)]或INIs[4]。INIs用于治疗HIV感染始于2007年的拉替拉韦(raltegravir，RAL)，随后其他几种INIs也逐渐应用于临床，包括埃替格韦(elvitegravir，EVG)、多替拉韦(dolutegravir，DTG)以及BIC(Bictegravir)。

2 常见的INIs

2.1RAL RAL是美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)于2007年批准的第一个INI，临床试验证明，RAL与其他ART药物联合治疗HIV感染，具有快速且高效降低病毒载量的特点[6]。RAL由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，与其他通过细胞色素P450(CYP)系统代谢的ART药物相比，极大地减少了药物间的相互作用[7]。然而，RAL需要每日服用2次，患者服药依从性差，出现耐药的风险较大[8]。有临床试验数据显示，有30%～60% RAL治疗失败的患者是由于服药依从性差、药物间相互作用、药动学参数的个体差异等因素导致[9]。目前DHHS建议继续将基于RAL的治疗方案作为初治HIV感染患者的一线方案，但国际抗病毒学会-美国指南已将基于RAL的方案降级为替代方案[5]。

2.2EVG EVG是FDA继RAL之后于2012年获得批准的第二个INI，也是第一个喹诺酮类抗HIV药物[10]。由于CYP介导的新陈代谢，EVG需要加入药动学增强剂(如COBI)来延长其作用效果，在与COBI联合用药的情况下，EVG的半衰期从3 h延长至10 h，当EVG与食物同服时还可进一步增强其抗病毒活性[11]。然而，当与其他具有相似代谢途径的药物同时使用时，COBI会引起CYP介导的药物间的相互作用，抑制肌酐的分泌，导致肾小球滤过率下降[12]。与RAL相比，EVG只需每日服用1次，可提高患者的服药依从性，然而，EVG与RAL存在广泛的交叉耐药，常见的耐药位点为E92Q、T66I/K和S147G[13-14]。EVG没有抗RAL耐药分离株的活性，RAL也没有抗EVG耐药分离株的活性，它们都有第一代药物共同的耐药突变途径，即N155H、Q148H/K/R或Y143C/H/R，如果耐药出现仍继续使用，可能导致二次突变，N155演变为Y143或Q148[15]。因此，急需尽快研发出对第一代药物耐药突变具有高屏障作用的新一代INIs。

2.3DTG DTG是2013年获FDA批准上市的首个二代INI，商品名为特威凯(Tivicay)，欧美国家推荐将DTG作为一线抗HIV感染治疗首选药物[16]。与第一代INIs相比，DTG具有更少的药物间相互作用和更高的耐药遗传屏障，部分原因是其与整合酶结合的半衰期较长。临床试验表明，以DTG为基础的方案只需每天服药1次，且不需要使用增强剂便能更快地提高CD4+T淋巴细胞计数和降低体内病毒载量[17]。DTG与RAL较少产生交叉耐药，常见的耐药突变位点是G118R和R263K，RAL方案失败时可转换为DTG方案治疗[1，13]。美国目前使用的包含DTG的药物是绥美凯(Trimeq)，是由葛兰素史克和辉瑞的合资公司ViiV Healthcare研发的含DTG和2种NRTIs固定剂量组合的三合一抗HIV复方片剂，活性成分为DTG 50 mg、拉米夫定(3TC)300 mg、阿巴卡韦(abacavir，ABC)600 mg，使用前必须进行HLA-B*5701测试[17]。

2.4BIC BIC于2018年获FDA批准上市，是一种更高效的二代INI。BIC与替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)/恩曲他滨(emtricitabine，FTC)结合作为固定剂量复方片剂，新药名为Bictarvy。Bictarvy也是一种无需使用增强剂的药物，其疗效和安全性在几项正在进行的Ⅲ期临床试验中得到了验证；与其他基于INIs的一线方案相比，BIC具有低药物相互作用和高耐药遗传屏障的优势，有效抑制了MT-2和MT-4细胞中HIV的复制[18]。另外，与DTG的固定剂量组合相比，BIC由于不含ABC，因此不需要进行HLA-B*5701测试。在固定剂量复方片剂中Bictarvy体积较小，对于吞咽大药丸困难的患者来说是较为理想的选择[5]。

3 INIs相关的试验研究

3.1RAL试验研究 RAL是迄今为止临床数据累积最多的INI。QDMRK研究观察了RAL的不同剂量和使用频率联合治疗HIV感染患者的疗效，分别比较了400 mg RAL与800 mg RAL联合TDF(tenofovirdisoproxil)/FTC方案，使用频率分别为每日2次和每日1次，结果显示，与每日2次给药相比，每日1次未能证明非劣效性[19]。根据QDMRK研究的结果，ONCEMRK研究改变了RAL的剂量，观察RAL(600 mg)与TDF/FTC联合使用RAL(每日1次)的疗效，并与标准RAL(400 mg，每日2次)方案相比，两者48周的病毒学反应基本相同[20]。STARMRK研究观察RAL方案与基于EFV(efavirenz)方案治疗初治患者5年的安全性和有效性，结果显示，与EFV组相比，RAL组具有良好的病毒学和免疫学特征，药物相关不良事件发生率更低，病毒学抑制率更高[21]。SPARTAN研究观察RAL联合阿扎那韦(atazanavir，ATV)与洛匹那韦增强剂(ritonavir，LPV/r)+TDF/FTC方案的疗效和安全性，尽管两种方案的疗效很好，但出现严重的高胆红素血症与RAL耐药，致使试验提前终止[22]。与SPARTAN相似的是NEAT001/ANRS143研究，该研究评估了RAL联合达鲁那韦(Darunavir，DRV/r)方案的疗效，但结果并不如预期好，失败的原因可能与高基线病毒载量与低CD4+T淋巴细胞计数有关，该方案可能对基线HIV RNA<105拷贝/mL，CD4+T淋巴细胞>200个/μL的患者有效[23]。EARNEST研究观察了RAL作为二线方案治疗经治患者的疗效，是首次提供了基于NRTI方案超过96周数据的研究，受试者被分配至LPV/r+NRTI组、LPV/r+RAL组(每日2次)和LPV/r单药治疗组[24-25]。该研究144周结果显示，LPV/r+NRTI组中86%的患者HIV-1 RNA低于400拷贝/mL，而LPV/r+RAL组为81%，单药治疗组为78%[25]。虽然与RAL有关的研究数据较多，但结果显示RAL的安全性和有效性尚且不够。

3.2EVG试验研究 102研究和103研究是两项基于EVG方案与DHHS指南推荐方案相比较的试验研究。102研究结果显示，EVG组的病毒学抑制率达到84.2%，而EFV组为81.5%；此外，EVG组CD4+T淋巴细胞计数平均增加295个/μL，EFV组平均增加273个/μL[26]。103研究是观察基于EVG方案与ATV/r方案的疗效和安全性，结果显示，EVG组的病毒学抑制率为83%，ATV/r组为82%，两组十分相似[27]。由于102研究和103研究结果显示了EVG方案的有效性，有关EVG单一片剂方案的研究越来越多。STRATEGY-PI和STRATEGY-NNRTI分别评估了使用基于PI方案和基于NNRTI方案得到病毒学抑制的患者转换为基于EVG方案的疗效，结果显示，STRATEGY-PI研究中转换方案组在96周时87%的患者达到HIV-1 RNA<50拷贝/mL，而原方案组为70%；STRATEGY-NNRTI研究中转换方案组在96周时87%的患者达到HIV-1 RNA<50拷贝/mL，而原方案组为80%；在第4周转换为EVG方案的患者神经精神症状有所减少，直到96周仍无症状出现[28-29]。WAVES研究观察EVG方案与ATV/r方案在女性群体中的非劣效性，是第一个只招募女性的研究，研究数据初步显示，EVG方案具有良好的安全性和有效性[30]。尽管目前DHHS指南中发生了变化，但是在病毒学已控制且未出现不良反应的患者中，仍然能继续进行EVG方案。

3.3DTG试验研究 SPRING-2研究评估了服用DTG(每日1次)与服用RAL(每日2次)的安全性和非劣效性，48周结果显示，DTG组中HIV-1 RNA<50拷贝/mL的患者占88%，而RAL组为85%[23]。SINGLE研究观察DTG方案与EFV方案的疗效，结果显示，DTG组中HIV-1 RNA<50拷贝/mL的患者占88%，而EFV组为81%，证实DTG方案优于基于NNRTI的方案[31]。EFV组中较常出现皮疹和神经精神事件(如异常梦、焦虑、头晕和嗜睡)，而DTG组中失眠更常见[32]。FLAMINGO研究比较了DTG方案与DRV/r方案的疗效，结果显示了DTG的非劣效性，且在统计学上DTG方案优于DRV/r方案[33-34]。VIKING试验(VIKING-3和VIKING-4)评估了DTG在原发INIs耐药的经治患者中的疗效，结果显示，DTG具有持续抑制对RAL和EVG产生耐药的病毒活性[35-36]。STRIIVING研究是评估基于PI、NNRTI或INIs治疗的患者转换为基于DTG方案的安全性和有效性，患者被随机分为早期转换组(即持续48周DTG方案)和晚期转换组(即继续当前方案24周后转换到DTG方案)，结果显示，48周时两组的病毒学抑制率分别为83%和92%[37]。2018年，在阿姆斯特丹国际艾滋病大会上首次公布的GEMINI-1和GEMINI-2研究结果，两项研究比较DTG/3TC双药方案与DTG/TDF/FTC三药方案的疗效，结果显示，双药耐受性更好，对肾脏生物标志物更为有利，骨转换标志物的增加也更小，但双药组的总胆固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油水平比三药方案高[38-39]。基于DTG双药方案的有效性，有研究观察了DTG单药疗法的安全性和有效性[40]。尽管研究起初已获得成功的病毒学抑制，但因为耐药出现导致了病毒学失败。

3.4BIC试验研究 GS-1489研究和GS-1490研究在HIV感染初治患者中开展，GS-1878研究和GS-1844研究在已实现病毒学抑制的患者中开展，4项研究入组了2 415例患者，均达到了48周主要观察终点[41]。GS-1489研究中，629例初治患者以1∶1随机分配接受BIC/TAF/FTC方案和DTG/ABC/3TC方案，48周后结果显示，BIC/TAF/FTC组有92.4%的患者HIV-1 RNA<50拷贝/mL，而DTG/ABC/3TC方案组为93%，已达到了研究定义的非劣效性；GS-1490中，629例初治患者以1∶1随机分配接受BIC/TAF/FTC方案和DTG/TAF/FTC方案，48周后结果显示，BIC/TAF/FTC组有89.4%的患者HIV-1 RNA<50拷贝/mL，而DTG/TAF/FTC方案组为92.9%，也达到了研究定义的非劣效性；且两组均无耐药产生，也没有因肾功能损伤而导致治疗中断，常见的不良反应为腹泻、恶心和头痛[42]。几项研究均证明了BIC的非劣效性，GS-1489和GS-1490研究报道DTG组与BIC组相比药物相关不良事件发生率更高；在GS-1844研究中也有相似结果，可能与ABC有关，因为之前的研究中发现与ABC相比，TAF恶心发生率较低[41]。

4 INIs耐药及不良反应

4.1INIs耐药情况 虽然INIs具有高效抗病毒治疗的特点，但患者个体差异和服药依从性及药物间相互作用等因素也可导致耐药发生，EVG常见耐药突变位点是T66AIK、E92Q、E138 KAT、G140SAC、Q148 HRK、N155H；RAL常见耐药突变位点是T66K、E92Q、E138 KAT、G140SAC、Q148 HRK、N155H；BIC和DTG主要耐药突变位点是Q148 HRK，这些突变组合能够在一定程度上降低药物的敏感性[13]。在现有的INIs中，RAL和EVG具有较低的耐药遗传屏障，因此在未接受过RAL方案治疗成功的患者不应转换到含有EVG的方案[43]。相反，DTG和BIC具有更高的遗传屏障，产生耐药的可能性更低[44]。DTG常见的体外突变是R263K和二级突变H51Y，导致DTG的低水平耐药并且降低了病毒适应性，这些突变在初治患者中很少出现[45]。耐药突变在经治患者中的出现引起了极大的关注，尤其是曾接受过RAL和EVG方案治疗的患者。DTG对RAL和EVG产生的突变也有效，与DTG治疗失败有关的基因突变，特别是通过Q148和N155途径产生的基因突变与选择性突变(如E138K和G140S/A)有关[46-49]。由于突变产生的不确定性和复杂性，尤其对于目前未采用基于DTG方案治疗的患者进行测序的数据有限，临床医师应参考斯坦福大学HIV耐药性数据库，根据患者特定耐药情况作为用药指导。

4.2INIs相关的不良反应 大量临床试验研究数据表明，目前常用的三种INIs药物在降低血浆病毒载量方面显示出非常高效的特点，然而，若干因素的相互作用可能会改变抗反转录病毒药物的功效和耐受性[50-51]。如DTG的高药物浓度已被证明安全性较低[52]。就EVG而言，在给药达到稳态下，药物效果可能与一个间隔结束时的药物浓度有关[53-54]。同样地，RAL的药动学显示具有受试者内和受试者间的变异，这种变异可能影响药物的作用效果[55]。此外，与妊娠期抑郁症相关的最常见不良事件是恶心和头痛，终止治疗的原因为神经精神性不良反应[56-57]。有报道，EVG和RAL的不良反应是出现中枢神经系统和胃肠道症状[33，54,58]。

众多因素的共同作用导致药物效果出现差异，但个体遗传构成的变化也可能导致功效或毒性的差异[59]。Tebas等[60]的研究发现，当DTG与ABC和3TC联合使用时，在给药144周后骨特异性转化比基线增加50%。当从基于EFV的方案转换为基于RAL的方案时，在24周时RAL组血清碱性磷酸酶水平显著低于EFV组[61]。在肾脏影响方面，发现许多单核苷酸多态性与血尿素氮水平相关，EVG治疗组中的相关单核苷酸多态性均降低了肾小球滤过率[56]。在一项为期96周的研究中，DTG+NRTI组中5%的患者出现焦虑，而DTG/ABC/3TC组中，2%的受试者出现焦虑，DTG组中近1/3的受试者出现腹泻[62]。Molina等[62]的研究中，对照组有18%的患者出现腹泻；Cahn等[38]的研究中对照组有20%的患者腹泻，而DTG观察组只有5%。在单药方案研究中，接受DTG单一方案组的患者有17%出现恶心，而在DTG/ABC/3TC组中2%的受试者出现恶心[31,35,62]。

5 小 结

以新一代INIs为代表的DTG和BIC在治疗HIV感染者中具有良好的安全性和有效性，二代INIs的抗病毒效果较一代RAL和EVG好，且较少产生交叉耐药。尽管目前NRTI和NNRTI传播性耐药的患病率仍然较高，联合治疗时NRTI的耐药突变可能会改变INIs的疗效，但是二代INIs中的DTG和固定复方片剂的重要成分BIC与两种NRTI的结合仍然有效[14]。为了使接受ART患者的病毒学抑制率达到90%，各国对治疗方案的选择及优化更加重视，在推荐的优选ART方案中，各指南基本推荐以TAF/FTC和TDF/FTC为骨干药物选择，以INIs及PI增强剂作为第三种药物选择[63]。