以痉挛性截瘫为突出表现的甲基丙二酸血症19例分析

侯月，褚敏，高乐虹，王黎，林一聪，叶静，任连坤，刘爱华

甲基丙二酸血症(methylmalonic academia，MMA)是一种常染色体隐性遗传代谢病，是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，于1967年首次被报道[1]。近年来，其病因、诊断、治疗与遗传学机制逐步明确，患者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力和运动落后，肌张力低下及癫痫发作，生长发育里程碑落后于同龄人,常有多系统和多脏器功能损害；晚发型多在4岁之后发病，临床表现不典型[2]。该病多发于婴儿及儿童期，就诊于儿科常见，而青少年及成年患者就诊于神经内科时因医生认识不足常被误诊。以双下肢痉挛性截瘫为主诉的MMA患者，尤其是晚发型不合并癫痫发作的青少年患者，常常会首先考虑遗传性痉挛性截瘫或脊髓小脑共济失调，而忽略MMA，遗漏血尿筛查，从而贻误治疗。现回顾性分析19例MMA患者的临床特点，旨在为临床医师及时识别以痉挛性截瘫为主要表现的MMA提供经验，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2014年1月—2019年1月首都医科大学宣武医院神经内科收治的以痉挛性截瘫为突出表现的MMA患者19例，其中男13例(68.4%)，女6例(31.6%)，起始发病年龄5个月～26岁，婴幼儿起病1例，青少年期起病8例，成人期起病10例；早发型1例，晚发型18例 。有家族史2例，既往曾接受抗精神病药物治疗1例，余患者既往治疗无特殊。

1.2 临床表现 19例患者均有不同程度的痉挛性截瘫表现，1例严重至无法行走；双下肢痉挛性截瘫表现为行走不稳，双下肢无力，易绊倒，呈进行性加重，查体可见双下肢肌张力增高，腱反射亢进，可引出髌阵挛及踝阵挛，双下肢病理征阳性，或呈剪刀步态。入院后追问病史，6例患者有生长发育里程碑落后，1例有婴儿期喂养困难、呕吐、脱水及失张力，儿童期学习困难等症状；1例在1岁内发病，18例在7岁后发病，发病最晚的26岁；8例患者合并有癫痫发作，其中2例仅有肌阵挛发作，6例患者多种发作类型并存(包括全面强直阵挛发作、复杂部分性发作及肌阵挛发作)，1例患者出现癫痫持续状态；18例患者合并认知下降，记忆力下降为主要表现；1例合并严重精神症状，表现为幻视、被害妄想及双相障碍，外院诊断精神分裂症并给予抗精神病药物治疗；1例患者合并左侧小腿肌间静脉血栓。

1.3 实验室检查

1.3.1 血尿筛查：采用气相色谱—质谱联用分析技术(GC-MS)对19例MMA患者治疗前尿标本进行有机酸检测，采用液相色谱—串联质谱分析技术(LC-MS/MS)对19例MMA患者的干血滤纸片进行酰基肉碱谱测定，结果：19例患者尿液甲基丙二酸浓度高于正常范围；血液中可检测到丙酰肉碱(C3)、丙酰肉碱与游离肉碱比值(C3/C0)、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值(C3/C2)明显增高，部分患者甲硫氨酸、谷氨酸、酪氨酸等氨基酸异常，提示同时存在氨基酸代谢异常。

1.3.2 常规检查： 血红蛋白降低3例，巨幼细胞性贫血1例，白细胞减少1例，血小板增多5例，血乳酸升高5例，血氨升高3例；肝功能异常1例，19例肾功能均正常，轻度血糖升高2例，血脂异常6例(低密度脂蛋白升高5例，三酰甘油升高1例)；高同型半胱氨酸血症14例(最高684 μmol/L)；亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变型3例，杂合型1例；血尿2例，尿酮体(+)6例，尿蛋白(±)6例。

1.4 影像学等检查 头颅磁共振检测(MR)扫描18例，其中异常15例(均表现为不同程度脑萎缩，不完全对称性基底节改变5例，胼胝体发育不良1例)，正常3例，1例患者因躁动无法配合未行MR检查。清醒及睡眠脑电图检查19例，其中有异常表现15例(主要表现为背景慢节律，有局灶性癫痫样放电)，1例婴儿期起病患者脑电图呈高度失律，不典型爆发抑制；肌电图检查6例，其中5例神经运动传导速度减慢，呈神经源性损害。

1.5 误诊漏诊情况 本组病例在确诊前曾被基层医院误诊为遗传性痉挛性截瘫、脊髓小脑性共济失调或肾上腺脑白质营养不良等神经遗传疾病；1例患者发病前因有感冒诱因，虽然腰穿结果不支持，仍误诊为病毒性脑炎并给予经验性治疗；1例患者有草酸、甲醛接触史，故误诊为毒物中毒；1例曾被误诊为焦虑抑郁状态给予抗焦虑治疗。

1.6 治疗与预后 患者明确诊断后给予大剂量维生素B12治疗，观察患者对维生素B12的治疗反应；长期治疗包括维生素B1、维生素B6及左旋肉碱等药物治疗，合并高同型半胱氨酸血症的患者同时口服甜菜碱及叶酸，观察其治疗后临床症状，并通过门诊及电话随访观察预后，随访内容包括用药的依从性、癫痫发作控制情况、认知及行走障碍和社会功能改善情况。结果：对维生素B12有效16例，复查尿/血甲基丙二酸水平明显降低，血氨、乳酸及肝肾功能等异常指标趋于正常；随访1年时患者认知和行走均有明显改善10例；1例患者因贻误治疗10年且对维生素B12反应较差，智力及行走未见明显改善；10例患者可上学或进行简单劳动；3例维生素B12无效患者，通过特殊饮食治疗，行走较发病时好转。合并精神症状的1例患者给予常规维生素B12治疗，小剂量抗精神病药物辅助治疗，患者自知力逐渐恢复，精神症状消失，行走如常人。

2 讨 论

甲基丙二酸血症(MMA)是由于甲基丙二酰辅酶A至琥珀酰辅酶A的代谢障碍，导致体内甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酸及丙酸等有机酸蓄积，血和尿中甲基丙二酸增多，造成一系列神经系统损害[1, 3]。按照病因可分为遗传性和继发性，遗传性MMA根据甲基丙二酸辅酶A变位酶缺陷分为完全缺失Mut 0和部分缺失Mut 1型[4]；继发性MMA见于慢性消化道疾病、长期素食等导致维生素B12缺乏， 或者母亲长期维生素B12摄入不足造成胎儿继发性维生素B12缺乏[2，5]。

2.1 发病诱因 机体应激状态时如感染、疲劳、饥饿及外伤等情况下，能量需求增加；甲基丙二酸前体物质增多蓄积，如高蛋白饮食及输血等；某些药物如丙戊酸或大环内酯类抗生素导致甲基丙二酸排泄障碍，引起急性代谢紊乱[6]。

2.2 临床表现 MMA患者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现反复呕吐、喂养困难、嗜睡、癫痫发作、智力、运动发育落后及肌张力低；青少年患者常表现为运动障碍、认知障碍、癫痫发作、精神症状、共济失调及脊髓病变，血栓形成多见于肺部大血管或深静脉等，可能与高同型半胱氨酸血症有关[7]；患者心脏受累，可表现为心律失常，甚至猝死[8]。本组患者主要表现与既往报道晚发型MMA患者表现一致，与早发型患者相比临床症状轻。

MMA发病后常导致多系统多脏器损害，可有肝功能异常，慢性肾衰竭也屡见报道[9]；可出现肺动脉高压等并发症[10]；部分患者存在骨质疏松，儿童患者可出现溶血尿毒综合征[3,11]；血液系统异常多见巨幼细胞性贫血、粒细胞减少及血小板减少[12]；部分患者易合并皮肤念珠菌感染,少数患者合并口舌炎、角膜溃疡及一过性高血糖等异常，可出现胰岛素抵抗的糖尿病酮症酸中毒[13]；还可表现为视力下降，从轻度视神经萎缩到严重黄斑或视网膜变性均有报道[14-15]；早发型MMA婴儿常表现为相似的特殊面容，如高前额、宽鼻梁、内眦赘皮、三角形嘴等，晚发型MMA患者面容无明显特异性[16]。

2.3 辅助检查 由于苍白球对代谢病最为敏感，故MMA患者脑CT及MR扫描常见对称性基底节损害，以苍白球损害为主，也可出现脊髓、小脑或脑叶异常信号[17]。MR最常见的表现为脑室扩张，皮质萎缩，脑室周围白质异常，胼胝体变薄，皮质下白质异常，小脑萎缩，基底神经节钙化和脱髓鞘改变，典型患者可见弥漫性幕上白质水肿和髓鞘化不良，可因弥漫性的颅内血管硬化而导致脑积水[18]。肌电图检查可出现周围神经源性损害，脑电图主要表现为慢波背景，局灶性癫痫样放电[7]。

2.4 诊断与鉴别诊断 本组均为青少年患者，慢性病程，主要表现为痉挛性截瘫、认知障碍及癫痫发作；部分患者有家族史；部分患者婴儿或儿童期起病，生长发育里程碑落后于同龄人；部分患者检验可见尿酮体、尿蛋白及潜血等异常；部分患者有肝肾功能异常；所有患者血尿筛查均提示甲基丙二酸血症，故诊断明确，但仍需与遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)、脊髓小脑性共济失调3型(spinocerebellar ataxias 3，SCA3)、常染色体隐性小脑共济失调(主要为Friedreich 共济失调，Friedreich’s ataxia，FA)、肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy，ALD)及毒物中毒等疾病相鉴别。HSP可根据家族史、儿童期(少数20～30岁)发病、缓慢进行性双下肢痉挛性截瘫、剪刀步态，伴视神经萎缩、锥体外系症状、共济失调、肌萎缩、痴呆和皮肤病变等进行诊断[19]。SCA3是脊髓小脑性共济失调最常见的亚型，主要临床表现有共济失调、构音障碍、面舌肌肌束震颤、吞咽困难、饮水呛咳、锥体束及锥体外系症状[20]。FA是常染色体隐性遗传病，临床特点是儿童起病，进行性共济失调、心肌病、下肢深感觉丧失、腱反射消失，以及锥体束征，常伴骨骼畸形[21]。ALD常于20～40岁发病，表现为进行性下肢痉挛性瘫痪、括约肌和性功能障碍等，瘫痪进展缓慢，可伴有周围神经损害，有肾上腺皮质功能不全表现，并可见原发性性腺发育不全伴睾酮减低，可继发脑部损害而出现不同程度的认知和行为异常[22]。这四类疾病均有双下肢痉挛性截瘫表现，除运动系统外，其他系统受累可能重叠。一些毒物中毒也会损害双侧皮质脊髓束从而出现双下肢痉挛性截瘫，最终可通过完善基因筛查及毒物筛查等检查排除诊断。

2.5 治疗与预后 维生素B12非依赖型以饮食治疗为主，限制天然蛋白质，维生素B12依赖型患者肌内注射或每日口服甲钴胺；左旋肉碱可促进甲基丙二酸排泄，甜菜碱、叶酸可降低高同型半胱氨酸血症。肝脏移植或肝肾联合移植可作为MMA的治疗干预改善代谢异常[23]；信使RNA疗法可能在未来发挥作用[24]。MMA的预后取决于病型、发现早晚与长期治疗三个方面：早发型患儿预后不良；晚发型患者临床表现程度较轻，对维生素B12反应良好，预后较好；新生儿起病的患者病死率高，存活患者再次就诊时行走障碍表现明显，对维生素B12反应差[3-4]。对于痉挛性截瘫的MMA患者，矫正器矫正关节畸形，正规的康复锻炼可改善患者未来生活质量[25]。

综上所述，对于青少年隐匿起病、慢性进展的痉挛性截瘫患者，诊断时不仅要考虑到遗传性痉挛性截瘫或脊髓小脑性共济失调，还应把MMA作为其鉴别诊断，尤其在患者生化检查提示高同型半胱氨酸血症时，注意追问病史，明确有无智力体力发育落后或倒退、癫痫发作、精神行为异常、代谢性酸中毒或酮尿等临床表现及是否有家族史。晚发型MMA对治疗反应良好、预后佳，故遇到类似病例及时行血尿筛查，从而使患者获得有效治疗成为可能。