泌尿系统感染生物标志物研究进展

杨美玲，刘 浩，杨 林，朱 平

（1.三峡大学第一临床医学院肾内科，湖北 宜昌 443002；2.三峡大学医学院，湖北 宜昌 443002）

泌尿系统感染（urinary tract infection，UTI）是临床最常见的感染之一，发病率及复发率较高。肾脏移植术后感染中有30%以上为UTI[1]。中段尿培养是目前UTI诊断的金标准，但其阳性检出率低且耗时长，不能满足临床诊疗的需求。因此，寻找更加敏感和准确的UTI生物标志物作为中段尿培养方法的补充，具有重要的临床意义。我们就UTI的生物标志物研究进展进行综述。

1 降钙素原（procalcitonin，PCT）

UTI的预后与感染部位有关。因此，快速而准确地鉴别上尿路感染及下尿路感染有重要的临床意义。PCT和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是临床上常用的炎症指标，近年来作为判断UTI的生物标志物，临床诊断效果很好。XU等[2]对PCT与CRP在鉴别儿童上尿路感染和下尿路感染中的价值进行研究，结果显示，PCT和CRP均可作为鉴别诊断儿童上尿路感染与下尿路感染的生物标志物，但PCT的敏感性（90.47%）及特异性（88.0%）均优于CRP（敏感性为85.7%，特异性为48%），表明PCT是更适合用于鉴别诊断儿童UTI的生物标志物。

LEVINE等[3]研究发现，PCT可以作为排除UTI的生物标志物，他们分析了293例UTI患者血清PCT水平，结果显示，PCT＜0.25 ng/mL可以排除UTI，这种排除性的生物标志物可以更有效地避免抗菌药物的滥用。

2 肝素结合蛋白（heparin-binding protein，HBP）

HBP是相对分子质量为37 000的低分子蛋白质，储存在人类中性粒细胞分泌体和嗜苯胺蓝颗粒中，当其从活化的嗜中性粒细胞中被释放时，可作为多功能炎症介质引起血管渗漏并趋化和诱导单核细胞[4-5]，HBP是各种潜在细菌感染的生物标志物，有研究结果表明，血浆、脑脊液和皮肤中HBP水平的升高与菌血症、细菌性脑膜炎或链球菌感染有关[6]。儿童尿中HBP水平的明显升高可反映UTI程度。KJÖLVMARK等[7]的研究发现，尿相对于尿白细胞，诊断尿路感染更敏感且更具特异性。他们对成年患者进行研究后发现，尿HBP与尿白细胞介素-6、白细胞和亚硝酸盐相比，尿HBP是区分下尿路感染和肾盂肾炎的最佳的生物标志物[8]。

3 黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）

人类的XO主要存在于肝脏。CIRAGIL等[9]的研究结果显示，UTI患者尿XO活性会增强，且仅当尿液中含有＞105/mL的细菌时，XO活性才显著增强，尿液中XO活性诊断UTI的敏感性和特异性均为100%。尿XO或可成为新的潜在生物标志物，用于诊断UTI[10]。

4 髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）

MPO是一个完善的炎症生物标志物。有研究结果表明，MPO蛋白活性在一系列肾脏疾病中会升高[10]。CIRAGIL等[9]也发现在确诊的UTI患者尿液中，MPO活性明显增强，MPO活性诊断UTI具有高敏感性（87%）和高特异性（100%）。

5 髓细胞触发受体1（triggering receptor expressed on myeloid cell 1，TREM1）

血清中的TREM1水平在鉴别诊断儿童下尿路感染和上尿路感染中具有一定的价值。EHSANIPOUR等[11]研究了36例UTI患儿（其中24例为上尿路感染，12例为下尿路感染）及25名健康对照儿童血清中TREM1的表达水平，结果表明：以115 pg/mL为截断值，血清TREM1水平诊断UTI的敏感性为83.3%、特异性为60.0%；当截断值提高到133 pg/mL时，血清TREM1水平诊断上尿路感染及下尿路感染的敏感性为83.0%，特异性为60.0%[11]。表明血清TREM1水平可以用于预测UTI，并能进一步鉴别诊断儿童上尿路感染和下尿路感染。

有学者对尿中TREM1水平诊断UTI的临床价值进行研究，他们采用流式细胞术检测了62例UTI患儿及68名正常对照儿童尿液中的TREM1水平，发现UTI患儿尿中TREM1水平明显高于正常对照儿童[12]，提示TREM1在尿液中的含量对于诊断UTI具有重要意义，或可作为未来可以重点开发的UTI生物标志物。

6 核酸内切酶I

UTI最常见的病原菌为大肠埃希菌，核酸内切酶I是大肠埃希菌的独特内切酶。有研究人员采用探针快速（3 h）检测患者尿液中核酸内切酶I活性，发现其诊断UTI的敏感性及特异性均较高，采用探针快速检测核酸内切酶I活性来鉴定UTI，相较于复杂、耗时的尿培养方法，是一个质的飞越，将会对临床治疗产生深远影响[13]。

7 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)

有研究结果显示，在动物模型及成人、儿童UTI患者中，尿液NGAL表达均增强[14-15]。LUBELL等[16]回顾分析了260例3～24个月的UTI患儿尿液NGAL水平与UTI的相关性，结果表明，尿液NGAL水平诊断UTI的敏感性为97.1%，特异性为95.6%。UTI患者NGAL表达会升高，且NGAL还具有抑制细菌生长的活性，尿液中NGAL表达减少或者缺失可以预测UTI的复发或者再燃[17]。另外，JUNG等[18]研究了442例发热伴UTI或无UTI婴儿（≤3个月）尿液中NGAL和β2-微球蛋白的水平，结果显示UTI患儿尿液中NGAL水平明显高于非UTI患儿，但β2-微球蛋白水平在2个组中无差异，且尿液中NGAL诊断UTI的敏感性、特异性及准确性分别达到90.2%、92.5%及91.1%。可见，尿液中NGAL水平诊断成人及婴幼儿UTI均是重要的生物标志物，具有重要的临床意义。

8 YKL-40

YKL-40又被称为软骨糖蛋白40，是哺乳动物几丁质酶样蛋白家族的成员，其缩写来源于前3个N端氨基酸：酪氨酸（Y）、赖氨酸（K）和亮氨酸（L）及其相对分子质量（40 000）。YKL-40是一种炎症指标，对于其是否能作为UTI的生物标志物是学者们一直关注的问题。KIM等[19]研究了44例发热伴UTI的0～24个月患儿及55例年龄匹配健康儿童尿液中的YKL-40及肌酐水平，发现UTI患儿尿液中YKL-40/肌酐比值明显高于健康儿童（P＜0.01），且以125.23 pg/mg为截断值，可用于诊断发热伴UTI。

9 肾上腺髓质中段肽（mid-regional proadrenomedullin，MR-proADM)

STALENHOEF等[20]比较了313例UTI伴发热患者血清中MR-proADM、PCT、C反应蛋白水平，发现MR-proADM在预测急诊UTI伴发热患者的准确性最好，可为急诊分诊提供有效的依据，减少患者就医成本及等待时间。MR-pro ADM或可成为快速诊断UTI的生物标志物。

综上所述，虽然新的、潜在的生物标志物可以弥补中段尿培养假阴性和假阳性问题，并可大大缩短检测的时间，但目前只是培养法的补充，除了PCT之外，大部分生物标志物的诊断价值尚处于研究阶段，目前尚无获得相关部门批准的商品化试剂可供临床使用，这也是研究者们努力的方向，希望尽快有可以供临床广泛使用的、有效的UTI生物标志物被研发出来，为临床诊治提供有益的支持。