半夏泻心汤治疗反流性食管炎临床与实验研究进展

李 萌，于靖文，王少丽，刘 震*

（1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.北京中医药大学，北京 100029）

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是一种由胃、十二指肠内容物反流入食管引起不适症状和（或）并发症，进而导致食管黏膜糜烂、溃疡的疾病[1]。一项针对北京、上海两地5 000 名成人进行的流行病学调查发现，胃食管反流病（gastro esophageal reflux disease，GERD）的患病率为5.77%，其中RE 约为1.92%[2]。中医无RE 的病名，但根据其临床症状，常将其归于“食管瘅”“吞酸”“吐酸”等范畴，以“食管瘅”表达最为准确[3]。目前，RE 的西医治疗原则为减轻或缓解患者临床症状，改善生活质量，防止食管狭窄、出血、癌变等并发症的发生，质子泵抑制剂是治疗RE 的首选药物[4]，但在临床治疗过程中存在复发率高、不良反应多等问题[5-7]。

半夏泻心汤首见于《伤寒论》，用于治疗少阳证误用下法，邪气内陷心下胃脘部导致的痞证，具有平调寒热，除痞散结的功效，在慢性胃炎、消化性溃疡、RE 等多种消化系统疾病中均有应用[8]，现将近年来半夏泻心汤加减治疗RE 的作用机制及临床研究综述如下。

1 半夏泻心汤治疗RE 的作用机制研究

研究发现，胃内容物，特别是胃酸是引起RE 的物质基础[9]，胃动力不足是加重反流的重要因素[10]，食管黏膜炎症损伤是疾病的结局[11]，因此目前研究多从胃酸、食管炎症、胃动力等方面展开。

1.1 降低胃酸浓度、胆汁酸含量，抑制胃内容物反流 研究发现RE 患者容易出现胃酸或胆汁反流，胃酸或胆汁是RE 发生和进展的关键因素[12]，因此有效降低胃内容物中胃酸、胆汁酸含量是治疗RE 的方法之一。有研究通过滴定法、生化分析仪分别测量胃酸及胆汁酸含量，发现经半夏泻心汤治疗后，造模大鼠食管胃酸和胆汁酸含量较模型组降低，半夏泻心汤具有降低胃酸、胆汁酸浓度的作用[13]。此外，针对半夏泻心汤组方中单味药物抑酸作用的研究发现，半夏具有很强的抑酸作用[14]，甘草中含有的甘草酸铋也可以有效抑制胃酸分泌[15]。机体对于胃酸反流有自我防御机制，当食管下括约肌不能保证足够的压力，或食管本身收缩幅度较小，均可导致GERD 的发生[16]。因此促进食管的收缩运动，恢复机体自身防御能力是半夏泻心汤作用机制研究的一个方向。刘晓霓等[17]通过观察大鼠食管肌条收缩幅度、收缩蛋白基因水平、肌细胞中钙离子含量，发现半夏泻心汤治疗组大鼠的食管平滑肌收缩幅度强于模型组大鼠，说明半夏泻心汤可以起到促进食管肌肉收缩的作用，进而抑制胃酸反流。

1.2 减轻食管黏膜损伤 反流物突破食管黏膜屏障后，作用于食管黏膜表面，会产生炎症反应，破坏黏膜的完整性。潘霜等[18]通过病理检查和免疫组化方式发现，半夏泻心汤可以通过抑制黏附因子ICAM-1 和L-selectin 的表达，以控制食管炎症反应，进而改善食管黏膜状况。刘晓霓等[19]实验研究结果显示，半夏泻心汤组大鼠的食管黏膜损伤程度、炎症细胞浸润情况较模型组有所缓解，通过测定氧自由基及抗氧化物含量，分析发现大鼠食管组织中丙二醛（MDA）含量减少，超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）含量增加，提示半夏泻心汤可以通过降低氧自由基、提高抗氧化物含量来改善食管黏膜损伤程度。史海霞等[20]研究分析了半夏泻心汤与食道下段黏膜诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达的关系，发现经半夏泻心汤治疗的建模大鼠，治疗14 d 后，其食道下段黏膜iNOS 表达较模型组明显降低，从而认为半夏泻心汤的治疗作用与抑制炎症介质NO 的产生有关。

1.3 促进胃动力 胃动力不足、胃内容物不能及时排空被认为是造成GERD 的重要因素[21]。刘慧等[22]通过测量大鼠胃重、胃净重、葡聚糖蓝肠管内移动距离、小肠全长，计算各组大鼠胃排空率、小肠推进率，结果发现半夏泻心汤组大鼠胃排空率、小肠推进率较模型组显著提高，并与半夏泻心汤的给药剂量呈正相关，说明半夏泻心汤通过促进胃内容物排空以达到治疗效果，与增加血清胃动素（MOT）、P 物质（SP）、胃窦组织酪氨酸激酶受体c-kit 水平，抑制降钙素基因相关肽（CGRP）表达有关。潘霜等[23]发现半夏泻心汤可以提高大鼠血浆胃动素、胃泌素浓度，进而促进排空，降低胃内残留。李宇航等[24]通过研究大鼠胃底肌条收缩状况，发现半夏泻心汤组大鼠胃底肌条收缩幅度和收缩频率较模型组显著增加，说明半夏泻心汤通过促进胃底肌肉收缩，促进胃内容物排空，以达到治疗效果。

2 临床研究

目前，临床运用半夏泻心汤治疗RE，多采取半夏泻心汤单方加减治疗、半夏泻心汤与其他方合方治疗、半夏泻心汤与西药联合治疗等多种方式。

2.1 半夏泻心汤单方加减 在半夏泻心汤与促胃动力药物治疗RE 的疗效对比研究中，曹卫跃[25]将门诊就诊的64 例RE 患者随机分为治疗组和对照组，治疗组用半夏泻心汤加减治疗，对照组给予多潘立酮和雷尼替丁胶囊口服，研究结果发现，治疗8 周后，治疗组综合治疗总有效率为87.5%，明显高于对照组的71.9%。徐光林[26]比较半夏泻心汤与西沙比利治疗RE的临床疗效，治疗组给予半夏泻心汤口服治疗，对照组给予西沙比利治疗，2 组疗程4 周，研究发现，治疗组总有效率为91.67%，高于对照组的72.22%，半夏泻心汤在治疗RE 中较西沙必利更有优势。此外，有研究表明，半夏泻心汤对于继发于食管手术后的RE患者仍然有效。许正国等[27]针对贲门癌根治术后并发RE 患者采取半夏泻心汤加减治疗，发现30 d 治疗总有效率为91.67%。

2.2 半夏泻心汤与其他方剂合方加减 杨毅勇等[28]将139 例RE 患者随机分为对照组和治疗组，治疗组给予半夏泻心汤合四逆散治疗，对照组给予奥美拉唑及多潘立酮，2 组疗程均为3 个月，研究结果显示，治疗组内镜下治疗有效率为85.71%，复发率为15.15%，均优于对照组（85.71%、60.87%）。季晓军等[29]以老年RE 患者为研究对象，发现半夏泻心汤合柴胡疏肝散加减化裁治疗RE 内镜下有效率为90.70%，疗效显著。刘大伟[30]将半夏泻心汤与左金丸联合治疗，并与多潘立酮和雷尼替丁治疗进行对比性研究，发现半夏泻心汤与左金丸对于RE 患者的疗效明显优于西药组。

2.3 半夏泻心汤与西药联合治疗 张新程[31]观察半夏泻心汤联合奥美拉唑治疗40 例RE 患者的临床疗效，其中显效24 例（60%），有效15 例（37.5%），无效1 例（2.5%），总有效39 例（97.5%），高于单独使用奥美拉唑治疗的总有效率（72.5%）。李洪杰等[32]同样以半夏泻心汤联合奥美拉唑治疗RE患者（治疗组、对照组各38 例），治疗组总有效率为76.3%，对照组总有效率为52.6%，2 组比较差异具有统计学意义。怀秀雄等[33]将60 例RE 患者随机分为半夏泻心汤联合雷贝拉唑治疗组和雷贝拉唑单独治疗组，发现联合治疗组总有效率为83.33%，半夏泻心汤与雷贝拉唑联合应用能有效缓解患者临床症状，疗效确切。此外，罗玉娟[34]、王彦[35]研究均发现半夏泻心汤联合多潘立酮、雷尼替丁胶囊，及联合雷贝拉唑钠肠溶片、枸橼酸莫沙必利片治疗RE的临床疗效均优于单纯西药治疗组。针对食管贲门癌术后并发RE 患者的治疗，临床也有相关的研究发现，赵鑫等[36]以30 例此类患者为研究对象，采用奥美拉唑肠溶胶囊、多潘立酮片、半夏泻心汤联合治疗，根据胃镜下结果显示，治疗组显效22例，有效6 例，无效2 例，总有效率93.33%，高于对照组（奥美拉唑、多潘立酮片）的70%。

有研究表明，焦虑、抑郁与RE 的发生呈现出一定的相关性[37]。曹翠纳等[38]在研究中发现半夏泻心汤与西药（雷贝拉唑）联合治疗组、半夏泻心汤组的焦虑自评量表（SAS）、匹兹堡睡眠质量量表（PSQI）积分均显著低于西药治疗组，表明半夏泻心汤能够改善患者焦虑状态，提高睡眠质量，有利于疾病的治疗和恢复。

3 小结

RE 是影响居民健康和降低生活质量的常见疾病，以半夏泻心汤为代表的中药方剂在治疗RE 时发挥重要作用，现代实验和临床研究也均取得了较大进展。现有研究显示，半夏泻心汤治疗RE 的作用机制主要表现在以下几个方面：1）降低消化道中胃酸、胆汁酸浓度，促进食管肌肉收缩，抑制胃酸反流；2）通过降低黏附因子、炎症介质、氧自由基的含量，提高抗氧化物的浓度，控制食管炎症反应，改善食管黏膜状况；3）促进胃动素、P 物质等物质分泌，促进胃肠蠕动，加速胃排空。半夏泻心汤单方、合方、与西药联合应用治疗RE，可以明显减轻患者的反流症状，并能缓解焦虑、抑郁等不良情绪，提高生活质量。

半夏泻心汤由半夏、黄连、黄芩、干姜、甘草、人参、大枣七味药物组成，具有寒热平调、散结除痞的功效，是辛开苦降法的代表方之一。中医认为半夏泻心汤重在调节气机，方中半夏、干姜味辛，黄芩、黄连味苦，“辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴”，辛开苦降可促进人体气机的运行，正如《医学求是》云:“而升降之极，又在中气，中气在脾之上，胃之下。”脾胃对全身气机具有重要的调节作用。《临证指南医案》云：“脾宜升为健，胃宜降为和”，指出脾气宜升，胃气宜降的生理特点，若脾胃有病，常常影响气的正常运行，或气滞，或气逆，或气陷，或气闭。脾胃气机正常，是胃动力的重要保证，从而促使食物尽快消化吸收，胃内容物则不容易反流入食道引发RE[39]。半夏泻心汤兼顾寒热。研究发现，受体质状况、生活方式、饮食习惯等因素的影响，当今RE 患者的中医证候以寒热错杂证多见[40]，半夏泻心汤方中半夏、干姜性温，黄芩、黄连性寒，《素问·五常政大论篇》曰：“治热以寒，温而行之；治寒以热，凉而行之。”故半夏泻心汤可治疗寒热错杂之证。半夏泻心汤顾及虚实，RE 初期多为实证，但因病程较长，常因实致虚，导致病性虚实夹杂[41]。方中人参、大枣、甘草补益脾胃，补其虚，黄芩、黄连、半夏、干姜泄其实，全方可补虚泻实，虚实并治。

现有临床研究证据显示，半夏泻心汤治疗RE 疗效明确。但现有的临床研究也存在如下问题：首先，临床研究样本量较小，大多不超过100 例，且临床研究质量较低，半夏泻心汤治疗RE 的临床疗效尚待于多中心、大样本、高质量的临床研究进一步验证。其次，不同临床研究中半夏泻心汤的药物剂量、药物组成、干预时间有所差异，会对临床研究结果造成一定的影响。但辨证施治和个性化治疗是中医治疗的特色和优势，如何兼顾临床研究结果的真实性和中医药治疗的特色和优势，是未来中医药研究中亟待思考和解决的关键问题。