细胞特异性盐皮质激素受体对血压的调节作用研究进展

马茜钰，张丹，张锦

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2兰州大学第一医院心内科/甘肃省心血管疾病重点实验室，兰州 730000

高血压作为心血管系统的常见疾病，不仅影响患者的生活质量，还加重了医疗系统负担。以外周血流阻力增加为特征的高血压是心血管疾病最危险的因素，交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及血浆容量、血管重构等参与了血压调节，其中不同细胞的盐皮质激素受体(mineralcoticoid receptor，MR)活化在调节血管张力、心脏和血管重塑以及容量调节方面具有重要作用。阐明不同细胞MR活化在高血压中的作用机制可为日后的疾病干预提供参考。本文对不同细胞MR在血压调节中的作用机制进行综述。

1 MR表达与配体

MR表达于体内多种组织细胞中，如血管内皮细胞(endothelial cell，EC)、平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMC)、心肌细胞、成纤维细胞、炎性细胞及免疫细胞等。醛固酮被认为是EC-MR的内源性配体，其他细胞MR的配体是醛固酮或是糖皮质激素则取决于其局部11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)活性和(或)局部醛固酮、糖皮质激素的合成[1]。此外，血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)还可以通过Ang Ⅱ 1型受体(AT1R)激活SMC-MR[2]。

2 血管平滑肌细胞(VSMC)-MR

2.1 VSMC-MR活化促进血管钙化 血管钙化常见于老年人、慢性肾脏病、动脉粥样硬化及糖尿病患者。VSMC-MR活化增加了成骨转录因子的表达，上调了钠依赖性磷酸转运蛋白的表达，从而增加了血管硬度[3]。螺内酯可预防腺嘌呤诱发的慢性肾脏病大鼠及Klotho(一种抗衰老基因)亚型小鼠的血管钙化[4]。另外，糖皮质激素相关的血管钙化可能也是由MR介导的。研究表明，糖皮质激素受体拮抗剂对小鼠VSMC钙化无影响，而MR拮抗剂依普利酮减少了皮质酮诱导的VSMC钙化，表明皮质酮可通过MR诱导血管钙化[5]。因此，抑制MR可能是防止血管钙化的有效策略。

2.2 VSMC-MR活化促进血管重塑 生理条件下，VSMC-MR能调节大动脉的血管紧张度并维持正常血压。一项对VSMC-MR基因敲除(VSMC-MR-KO)小鼠的研究表明，VSMC-MR在收缩蛋白活化，以及钙离子、一氧化氮介导的血管收缩及松弛中必不可少[6]。 此外，与血压正常的对照组大鼠相比，卒中易感性原发性高血压(SHRSP组)大鼠的血压及血浆醛固酮水平更高，血管纤维化物质及促纤维因子[胶原、纤连蛋白、转化生长因子β(TGF-β)、基质金属蛋白酶(MMP)]及p66Shc蛋白(一种重要的氧化还原敏感信号分子)表达增加；机制研究表明，SHRSP组大鼠增高的醛固酮通过MR-Nox1-p66Shc介导调节了促纤维化及促炎性信号通路诱导的血管损伤，从而促进了血管重塑[7]。

2.3 VSMC-MR随年龄的变化 所有器官及组织都存在与年龄相关的生理性功能下降，在心血管疾病(包括高血压)中可观察到这一过程的加速及早期发生[8]。血管老化是涉及血管结构及功能的变化过程，包括血管收缩力增加、弹性及舒张力降低、硬度增加及内皮功能受损，从而增加了心血管疾病的发生风险。高血压的主要特征是血管纤维化、血管周围炎症及血管钙化，在血管老化过程中这些特征非常明显[9]。因此，阐明驱动血管老化的机制对于寻找新的治疗靶点以预防或逆转血管老化具有重要意义。

2.3.1 血管张力随年龄的变化 随着年龄增长，MR在脉管系统的表达增加。McCurley等[10]通过对SMC-MR基因敲除(SMC-MR-KO)小鼠进行研究发现：随着年龄增长，无肾功能缺陷的SMC-MR-KO小鼠的血压适度升高是可以预防的；在对Ang Ⅱ的反应方面，与MR完整表达的同龄小鼠相比，SMCMR-KO小鼠的血管张力及氧化应激水平更低，表明SMC-MR对老化血管的收缩、血管张力及氧化应激增加的直接作用导致血压随着年龄增长不可避免地升高。DuPont等[11]通过研究小鼠主动脉中miRNA的表达谱发现，miRNA(miR)-155是老化血管中下调最显著的miRNA。MR转录抑制了宿主基因启动子，随着年龄增长，血管MR表达增加并抑制了miR-155，miR-155靶基因[包括L型钙通道(LTCC)亚基Cav1.2及AT1R]表达会上调，而这些靶基因与血管收缩及氧化应激的关联度更高；此外，在SMCMR-KO小鼠中预防了这些老化效应，进一步支持了SMC-MR在衰老过程中对血管收缩及张力的影响。

2.3.2 血管弹性随年龄的变化 尽管多种心血管疾病危险因素会加速血管硬化，但衰老本身也可独立于高血压在内的其他心血管疾病危险因素而导致血管硬化。血管硬化的一个重要原因是过度的血管纤维化及弹性降低。Kim等[12]研究发现，SMC-MR与血管结构改变有关，这些变化决定了血管壁的弹性；在MR完整表达小鼠中，主动脉、颈动脉及肾小动脉的纤维化程度随年龄的增长而增加，这些与衰老相关的血管硬化及纤维化增加在SMC-MRKO小鼠中有所降低；主动脉MR基因表达谱分析表明，SMC-MR缺失在老化的脉管系统中诱导了独特的抗纤维化基因表达，包括下调结缔组织生长因子(CTGF)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)及骨形态发生蛋白4(BMP-4)的表达，促进了血管纤维化；此外，该研究还发现，长期使用盐皮质激素受体拮抗剂(mineralcorticoid receptor antagnist，MRA)治疗能减慢老年小鼠的血管硬化进程，具体机制涉及血管纤维化基因表达减少及抗纤维化基因表达增加。该项研究还同时开展了人群队列研究，结果显示，与安慰剂治疗相比，使用MRA治疗1个月可降低老年患者血清中的纤维化生物标志物水平[12]。

总之，脉管系统SMC-MR表达随着年龄的增长而增加，并通过增加氧化应激、激活促纤维化基因转录而诱导血管结构及功能发生改变，使血管收缩力增加、弹性减弱，进而导致血压升高。

3 EC-MR

3.1 EC-MR表达的性别差异 动物及人体试验研究表明，EC-MR表达存在性别差异[13-14]。在小鼠模型中这种差异与肥胖及血浆醛固酮水平升高有关，在肥胖小鼠模型中，雌性小鼠的血浆醛固酮水平高于雄性小鼠[13]。人体试验研究表明，女性脉管系统中EC-MR的表达是性别特异性上调的，内皮细胞中的孕激素受体活化是女性内皮MR表达增加的关键因素，孕激素受体与MR间的相互作用介导了肥胖女性脉管的内皮损伤[14]。

高血压作为一种代谢疾病通常与肥胖并存。肥胖相关高血压的病理生理机制与交感神经系统激活、せAS激活、脂肪因子尤其是瘦素密切相关[15]。 瘦素依赖醛固酮诱发高血压及内皮功能障碍，瘦素受体拮抗降低了醛固酮水平。在男性中，瘦素通过增加交感神经活性促进了肥胖相关的心血管疾病；女性分泌的瘦素比男性多3～4倍，但并未表现出与肥胖相关的高交感神经活性；但女性分泌的醛固酮水平比男性更高，EC-MR活化参与了瘦素诱导的内皮功能障碍，从而引起血管功能受损，且醛固酮-MR轴的过度活化与血压升高程度呈正相关[16]。瘦素及MRA降低了肥胖雌性小鼠的血压并改善了内皮功能，表明雌性小鼠的瘦素通过醛固酮-MR依赖性机制诱导了高血压的发生[17]。

3.2 EC-MR活化对血管的影响 EC-MR通过影响血管舒张力在控制血压中起重要作用。MR阻滞在难治性高血压中的临床效果也突显了MR阻滞的重要性[18]。氧化应激及炎症是内皮功能障碍及血管损伤的关键机制，且二者之间又互为因果[9]。研究表明，EC-MR活化会增加NADPH氧化酶的活性及表达水平，从而促进活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成，增加氧化应激诱导的血管损伤[5]。ROS产生增加还可促进EC中促炎途径的激活，增加了炎性标志物细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达，从而导致炎性细胞浸润。ICAM-1启动子含有MR反应元件，该元件可直接介导ICAM-1表达增加[19]。Aroor等[20]的研究表明，EC-MR缺失可通过改善内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活化并减少巨噬细胞向促炎性M1表型分化，减弱转谷氨酰胺酶-2(TG-2)和MMP-9的表达来预防内皮功能障碍及肾动脉纤维化。EC-MR不仅在内皮功能障碍及高血压的发展中起重要作用，而且在介导高血压性心脏损伤及功能障碍中也起着至关重要的作用，这些现象表明，MR阻滞是预防心血管疾病发展的关键策略。

EC-MR一般不调节基础血压，但在特定条件下MR过表达则会对血压产生有害影响。动物实验研究表明，EC-MR缺失并不影响小鼠的正常血压，但是当小鼠过表达EC-MR时，其血压明显升高；在基础条件下，EC-MR-KO小鼠虽然未显示血管改变，但预防了Ang Ⅱ诱导的高血压小鼠血管内皮依赖性舒张障碍[21]。

总之，在生理条件下，EC-MR活化维持着血管张力及反应性，当EC-MR过度活化时，通过增加氧化应激及炎症导致内皮功能障碍，降低了血管舒张功能，从而在血压调节中起重要作用。

4 免疫细胞MR

炎症及免疫在高血压发病中起着核心作用。研究表明，血压升高及靶器官损伤部分是由免疫细胞浸润介导的，肾脏及血管中的T细胞，以及组织中的巨噬细胞、树突细胞释放炎性细胞因子[包括白细胞介素17A、肿瘤坏死因子α、γ干扰素等(IFN-γ)]及MMP，促进了血管收缩、重塑及纤维化，影响了肾脏及血管功能[22-23]。

4.1 T细胞对血管的影响 在Ang Ⅱ诱导的高血压小鼠模型中发现，T细胞MR基因敲除(T-MR-KO)小鼠在缓慢输注Ang Ⅱ过程中血压升高程度较低，主动脉及肾脏纤维化减弱，并且内皮依赖性血管舒张功能改善，证明T细胞中的MR缺乏明显降低了收缩压及舒张压，并减轻了肾脏及血管损伤[23]。机制研究发现，MR可能与T细胞核因子1(NFAT1)及活化蛋白1(AP-1)相互作用以控制T细胞中产生的IFN-γ，最终调节血压。IFN-γ作为炎性细胞因子，主要来源于CD8+T细胞，Barrows等[24]在高血压患者中观察到CD8+T细胞的比例明显增高。IFN-γ通过调节靶器官的炎症及氧化应激来介导T细胞MR对高血压的影响，T细胞MR靶向治疗可能是治疗高血压的有效新方法。

4.2 免疫细胞MR在心肌功能障碍中的作用 Wilson等[25]研究发现，MR过度表达的大鼠在心肌肥大或纤维化前就已发生了炎症及氧化应激反应。巨噬细胞MR在介导心脏组织重塑，刺激巨噬细胞向促炎性M1表型分化，以及调节不同的炎性及促纤维化标记物(肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1)的转录中起关键作用[26]。在高血压心脏病大鼠模型中心肌细胞及外周血单核细胞(PBMC)中的促炎及氧化应激标志物明显增多，最终导致心脏纤维化[27]。T淋巴细胞MR过度激活可上调进入心脏的CD8+T细胞及辅助T细胞17(Th17)。MRA减少了小鼠心脏中T细胞的积累及活化，与此一致的是，与对照组相比，T-MR-KO小鼠的心肌肥大、纤维化及功能障碍程度明显更低[28]。

5 肠上皮细胞(intestinal epithelium cell，IEC)-MR对血容量的调节

IEC-MR也参与了高血压中的钠潴留，这与IEC-MR调节上皮钠通道(ENaC)表达有关，提示IEC-MR通过管理血容量在高血压病理中起重要作用。研究发现，使用标准饮食喂养的IEC-MR-KO小鼠的粪便钠排泄量比对照组小鼠高1.5倍，且结肠中的上皮钠通道β及γ亚基表达明显降低，但其尿钠排泄减少，从而保持了钠平衡；通过脱氧皮质酮/ 盐输注使IEC-MR过表达，两组小鼠血压均升高，并使肠道钠吸收增加，但IEC-MR-KO小鼠的血压升高程度明显小于对照组[29]。IEC-MR是研究高血压及心血管疾病分子机制的新方向，特异性作用于肠道的MRA可能减少了高钾血症等不良反应。

6 总结与展望

MR通过不同途径调节血压，其作用存在性别与年龄差异，还需要进一步研究以充分阐明所涉及的机制。目前用于临床的MRA如螺内酯及依普利酮可有效减少高血压患者的靶器官损害，降低患者病死率，并延长其生存期，但其应用也受到明显的不良反应，如高钾血症、肾功能损伤、男性乳房发育、阳痿及女性月经紊乱等的限制。进一步阐明细胞特异性MR对血管、心脏及水钠潴溜等的影响，可为今后高血压靶向药物的研发提供依据。