成人非肥胖型非酒精性脂肪性肝病研究进展

薛丽君，彭红叶，周元琛，尹腾飞，姚树坤,*

1北京航空航天大学生物与医学工程学院，北京 100191；2中日友好医院消化内科，北京 100029

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确肝损害因素所致的，以弥漫性肝脂肪变为主要特征的临床病理综合征，疾病谱包括单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化和肝细胞癌。NAFLD已成为世界上最常见的慢性肝病之一[1]，国外流行病学调查结果显示，成人NAFLD患病率可达20%～30%，而在 2型糖尿病患者中，该患病率可高达42%～70%[2]。

NAFLD的疾病特征复杂，环境与宿主易感多基因背景之间的相互作用决定了其疾病表型并影响其进展[3]。目前“多重打击”理论已经取代“二次打击”理论用于解释NAFLD的发生机制，认为多种因素包括胰岛素抵抗，脂肪组织分泌的激素、营养因子，肠道微生物群释放的内毒素(脂多糖)，氧化应激损伤，以及遗传和表观遗传因子等共同诱导了NAFLD的发生。饮食对肠道菌群影响较大，肠上皮细胞及其共生细菌之间的相互作用可诱导活性氧(ROS)的快速产生，肠-肝轴在肥胖及NAFLD发病中起重要作用，肠道菌群与宿主免疫系统相互作用，共同调节肠道通透性，促进炎症反应和胰岛素抵抗[4]。

NAFLD常见于与肥胖相关的代谢异常患者，如2型糖尿病、血脂异常和高血压等。然而，并非所有肥胖者都会发展为NAFLD，非肥胖人群中NAFLD的患病率为8%～19%[5]。不同人群非肥胖型NAFLD的患病率(3%～30%)差异很大，可能与研究人群的生活方式、饮食习惯以及诊断方式的不同有关[4]。亚洲人群体重指数(body mass index，BMI) 23.9～28 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖。对于亚洲和西方人群，非肥胖型NAFLD分别指BMI＜28 kg/m2和BMI＜30 kg/m2的NAFLD人群[6]。本文对非肥胖型NAFLD的病因、危险因素、病理特点，以及相应的诊断与治疗方法等综述如下。

1 病因

生活方式、环境及种族因素在非肥胖型NAFLD中起重要作用，特别是亚洲种族的脂肪肝的发展。

1.1 遗传因素 PNPLA3基因多态性对无代谢综合征者的肝脏脂肪有较大影响。基因机制最早可追溯到达拉斯心脏研究，该研究发现Patatin样磷脂酶结构3(patatin-like phospholipase domain-containing protein 3，PNPLA3，又称脂肪细胞营养素或不依赖于钙的磷脂酶A2ε)的基因多态性与肝内脂肪沉积及炎症有关，后又分别在高加索和日本人群中发现，PNPLA3的单核苷酸多态性I148M(rs738409，异亮氨酸变为甲硫氨酸)是NAFLD最强的遗传决定因素之一，可影响三酰甘油水解，从而引起肝细胞中三酰甘油积聚，加快NASH和肝纤维化进展[7]。有研究发现，在非肥胖型和超重或肥胖型NAFLD患者中，PNPLA3基因rs738409位点C＞G突变(PNPLA3蛋白的I148M)的比例无明显差异，但非肥胖型NAFLD患者携带rs58542926位点C＞T突变(TM6SF2蛋白的E167K)的比例(4.0%)明显高于超重或肥胖型NAFLD患者(0.3%，P=0.001)[8]。另有两项研究证实了PNPLA3在非肥胖型NAFLD中起重要作用[9-10]。因此，应密切监测携带PNPLA3基因rs738409位点C＞G突变的非肥胖型NAFLD患者的肝病进展情况。

1.2 饮食因素 饮食因素在代谢性疾病的发生发展中起着重要作用。在非肥胖型NAFLD患者中，饮食成分[即过量摄入胆固醇和减少多不饱和脂肪酸(PUFA)摄入量]可能对肝胰岛素抵抗早期的发展产生重大影响，并可能是NAFLD发展及其后续代谢变化的关键因素[11]。日本有研究发现，非肥胖型NAFLD患者有更高的胆固醇摄入量和更低的PUFA摄入量。胆固醇过量可通过上调肝X受体-α的表达，以及增高甾醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)途径中代谢物氧化甾醇的水平来激活脂肪酸合成，从而诱导脂肪从头生成。尽管肥胖型NAFLD患者的膳食总能量、脂肪(包括PUFA)和碳水化合物摄入量明显高于非肥胖型NAFLD患者和健康对照者，但非肥胖型NAFLD患者的胆固醇摄入量明显高于肥胖型NAFLD患者。长期摄入富含果糖的软饮料可增加患NAFLD的风险，相比肥胖型NAFLD患者，非肥胖型NAFLD患者的发病年龄较小，且年轻人摄入软饮料的量明显多于老年人，所以果糖的过量摄入对非肥胖型NAFLD患者的影响更大[12]。

此外，减少高温加工食物的摄入可能对减少非肥胖型NAFLD的发生具有重要意义。既往对NAFLD患者的临床资料和高危因素进行分析发现，部分患者的BMI未达到超重或肥胖的诊断标准，而是与摄入干炒、煎炸等高温加工食品密切相关，通过对患者进行饮食干预，减少该类食品的摄入，可缓解NAFLD病情，改善预后。高温烹饪食物可导致晚期糖基化终产物(AGEs)的形成，后者与糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等疾病及人体衰老密切相关。有研究显示，与单纯性脂肪变性和健康对照相比，NASH患者AGEs水平升高，且与胰岛素抵抗呈正相关，与脂联素水平呈负相关，而限制AGEs的摄入可以减轻胰岛素抵抗和氧化应激，改善血管内皮功能障碍[13]。

2 危险因素

2.1 内脏脂肪 脂肪组织的分布和总量可能会影响非肥胖患者的脂肪肝形成。相比BMI，内脏肥胖是衡量非肥胖型NAFLD相关胰岛素抵抗的更好方法，过多的内脏脂肪沉积与胰岛素抵抗、促炎细胞因子释放及内皮功能障碍密切相关。一项荟萃分析表明，非肥胖型NAFLD患者普遍存在腹型肥胖，肥胖型和非肥胖型NAFLD患者的代谢综合征和心血管疾病的发生风险相同[14]。一项中国人群的研究发现，非肥胖型NAFLD患者比其他各组具有更多的内脏脂肪，相比健康非肥胖人群，非肥胖型NAFLD患者发生糖尿病、高血压和代谢综合征的风险可能更高[15]。

2.2 代谢异常 Kwon等[16]对韩国成人的研究表明，相比肥胖型NAFLD，非肥胖型NAFLD与代谢综合征的相关性可能更强。韩国Sinn等[17]评估了非肥胖型NAFLD发生糖尿病的风险，发现NAFLD会增加正常体重成人罹患糖尿病的风险，NAFLD的严重程度与糖尿病发病率独立相关；与正常超重或肥胖者相比，非肥胖型NAFLD是糖尿病发病的独立危险因素。意大利的一项回顾性研究分析了非肥胖型NAFLD和超重或肥胖型NAFLD患者发生肝脏疾病及心血管疾病的危险因素，及其与腹型肥胖的关系，结果显示，20%的非肥胖型NAFLD患者存在NASH、纤维化评分≥2分以及颈动脉粥样硬化；相比中低腰围患者，高腰围非肥胖型NAFLD和超重或肥胖型NAFLD患者发生糖尿病、高血压和纤维化评分≥2分的概率更高[18]。因此，临床上需监测非肥胖型NAFLD患者的代谢异常情况，常规糖尿病筛查可发现潜在的NAFLD患者，早期筛查可发现潜在的胰岛素抵抗，改变生活方式及饮食干预等可减少NAFLD的发生，从而降低糖尿病的发 病率。

2.3 肠道微生态失调 越来越多的证据显示，肠道微生态失调在非肥胖型NAFLD中具有重要作用。2016年一项前瞻性研究比较了非肥胖型NAFLD患者和非肥胖健康者的粪便微生物群，发现非肥胖型NAFLD患者的菌群多样性和粪便微生物组的门级变化较少。与非肥胖健康者相比，非肥胖型NAFLD患者的拟杆菌门数增加了20%(P=0.005)，厚壁菌门数减少了24%(P=0.002)。此外，革兰阴性细菌在NAFLD患者中普遍存在(P=0.008)[19]。表明肠道微生态失调与非肥胖型NAFLD有关，并可能增加NAFLD进展的风险。

3 病理特点

为了阐明非肥胖型NAFLD的病理特点，日本的一项研究分析了NAFLD患者的BMI和性别分层，发现非酒精性脂肪性肝炎的发病率无性别差异，但是晚期纤维化的发病率在男性和女性之间有明显差异[20]。晚期纤维化在重度肥胖男性中更为常见(非肥胖：31.0%；肥胖：41.6%；重度肥胖：60.9%；P＜0.01)，但在重度肥胖女性中发病率较低(33.7%)，而非肥胖女性有51.4%发生晚期纤维化。因此，非肥胖型NAFLD患者脂肪变性与BMI有关，但晚期纤维化与BMI无关，性别差异明显。2019年，中国的一项横断面研究发现，肝功能异常的非肥胖型NASH患者往往发生严重的肝纤维化，尤其是伴糖尿病和血清三酰甘油水平升高的非肥胖女性患者。肝活检是评估非肥胖患者特别是肝脏生化异常患者病情严重程度的重要手段[21]。肥胖型和非肥胖型NAFLD患者代表两个不同的临床致病性亚组，具有不同的遗传、环境及其他因素，共同影响疾病的发病和预后。

4 诊断

非肥胖型NAFLD患者需要评估是否存在腹型肥胖，临床判断腹型肥胖的常用方法为测量腰围(WC)及腰臀比(WHR)，明确是否存在内脏脂肪堆积对判断腹型肥胖的类型，评估心血管代谢风险，以及指导治疗均有重要临床价值。近年来研究显示，脂肪堆积可释放多种炎性细胞因子、脂肪因子和血管活性肽，导致胰岛素抵抗及心肾血管损害[22]。 肝穿刺活检仍是目前肝脏疾病诊断的金标准[23]，但为有创检查，且短期内不能重复进行，难以动态监测脂肪肝的状态。非侵入性替代方法如超声检查、CT、MRI和瞬时弹性成像技术(Fibro Scan)等应用广泛。其中超声定性诊断脂肪肝的敏感度高但无法准确提供脂肪堆积的定量信息，受不同观察者的影响较大；测定CT值虽然可以定性诊断脂肪肝，但是单纯测定肝脏CT值并不能准确检测肝内脂肪含量；Fibro Scan是一种较好的无创定量诊断肝脂肪变的方法，敏感度及特异度较高，其以超声检查为基础，通过测定肝脏硬度值判断肝纤维化和肝硬化的分级[24]，现已广泛用于多种慢性肝病的评估，有助于区分无或轻度肝纤维化(F0、F1)与进展期肝纤维化(F3、F4)[25]。Fibro Scan诊断BMI＞30 kg/m2的肥胖型NAFLD患者的失败率仅为20%。

5 治疗

《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018版)》指出，目前针对NAFLD尚无特效药物，改变不良生活方式(饮食及运动等)、减少体重和腰围是预防和治疗NAFLD及其合并症最为重要的治疗措施[23]。

5.1 地中海饮食 地中海饮食可减少肝脏脂肪，具有明显的抗炎和抗氧化作用，是目前NAFLD首选的饮食模式。传统的地中海饮食特点为：①碳水化合物摄入量减少，特别是糖类和精制碳水化合物；②摄入大量的橄榄油[富含单不饱和脂肪酸(MUFA)和n-3 PUFA(ω-3)]、坚果、水果、豆类、蔬菜、鱼类；③低摄入红肉、加工肉类和甜食；④饮用适量红酒。饱和脂肪酸和反式脂肪酸对脂质和葡萄糖代谢有不利影响，但MUFA和PUFA可改善NAFLD患者的胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性和炎症[26]。PUFA可上调参与肝脏脂肪生成和脂肪酸氧化的多种基因(如SREBP、PPAR-α)的表达，其中，ω-6 PUFA(ω-6)具有促炎作用，而ω-3具有抗炎作用。ω-6/ω-3 PUFA比值增高可导致多种慢性炎症性疾病，如NAFLD。研究表明，ω-3可在肥胖小鼠和NAFLD患者中逆转高脂饮食引起的肝脏病变[27]。

5.2 生酮饮食 生酮饮食(ketogenic-diet，KD)是一种低碳水化合物、高脂肪、高蛋白质及其他营养素适量的饮食疗法。生酮饮食疗法作为一种有效的难治性癫痫的治疗方式，20世纪20年代已开始应用于临床。近年来，生酮饮食疗法在多个领域(2型糖尿病、多囊卵巢综合征)应用并得到了临床的认可[28]， 但由于传统的生酮饮食疗法对营养素的摄入控制比较严格，且存在一定的不良反应风险(如低血糖、饥饿等)，需要在专业人员的指导下进行，所以未能广泛推广普及，有需求的脂肪肝患者需经临床评估后进行生酮饮食治疗。柔性生酮饮食是在生酮饮食基础上发展起来的低碳生酮饮食，其应用三羧酸循环原理，调整普通饮食中三大营养素(碳水化合物、脂肪、蛋白质)的供能比例，从而改善机体代谢，达到降低体重、治疗疾病的目的。其中碳水化合物摄入占比降低至5%～20%，其他两种营养摄入占比80%～95%，该饮食疗法较对照组可显著逆转脂肪肝[29-30]。

5.3 饮食限制 近年来，“饮食限制”逐渐引起人们的重视，其包括一系列饮食干预措施，如长期但略微减少卡路里摄入量(限制热量)，不限水禁食或完全禁食，实施过程可以是间歇性、短期限时进食(持续时间短于24 h)，以及定期或长期禁食(持续超过48 h)。多摄入的卡路里可能与机体低程度的慢性炎症有关，后者可能是导致代谢综合征、NAFLD、2型糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病的关键因素。超重或肥胖个体在限制饮食后，血液中炎性细胞因子生成减少，限制饮食诱导的体重减轻对患者全身性炎症具有益处[30]。最近有研究表明，不同程度的饮食限制可对免疫反应产生不同的调控，且调控呈现饮食限制方式的依赖效应，不同形式的饮食限制对单核细胞、B细胞和T细胞水平具有有效且复杂的影响，某些形式的禁食或者特定组合的禁食可以促进有效的免疫调节作用[31]。

5.4 体力活动 韩国的一项横断面研究发现，与健康对照者相比，非肥胖型NAFLD患者的关键独立预测因子为每周体力活动(低于中度体力活动)和碳水化合物摄入量[32]，表明非肥胖型NAFLD患者需要增加体力活动并减少摄入碳水化合物，而非维持一般的低脂饮食和减轻体重。碳水化合物的能量在总能量中占比较大，对机体代谢可产生较大影响，如米饭等是东方人的主食，可能是东方人群在非肥胖型NAFLD患者中占比较大的原因[33]。 因此，对于肥胖型和非肥胖型NAFLD患者，控制疾病的关键为通过鼓励锻炼、控制饮食和减轻体重改善潜在的胰岛素抵抗，并需重视非肥胖型NAFLD患者区别于肥胖型NAFLD患者的饮食生活方式。

5.5 药物治疗 NAFLD治疗的目标是延缓、阻止、逆转NASH的进展，改善临床结局，包括减少肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的治疗药物上市，对于控制饮食和增强体育锻炼难以改善的NASH患者，需要药物治疗。NAFLD的内科治疗包括中西医结合疗法[34]。中医药的特点是整体观和辨证论治，且中药复方具有多组分、多靶点的药理作用，与NAFLD的复杂发病机制相适应，目前研究已证实生物碱、黄酮类、酚类等中药成分具有抗炎抗氧化作用，如黄芩苷(BA)、苦参碱(MI)、小檗碱(BE)等中药单体在治疗氧化应激相关性疾病方面疗效突出[35-36]。目前用于治疗NAFLD的西药包括改善胰岛素抵抗的药物、降脂药物、抗氧化剂和肝细胞保护剂等，如多烯磷脂酰胆碱、还原性谷胱甘肽、维生素E、熊去氧胆酸、水飞蓟素等。国内外指南对于NAFLD的药物推荐尚不完全统一，2015年日本胃肠病学会/日本肝病学会(Japanese Society of Gastroenterology/Japan Society of Hepatology，JSG/JSH)指南推荐胰岛素抵抗患者使用吡格列酮，合并高胆固醇血症推荐使用他汀类药物，合并高血压推荐使用ARB类降压药，推荐使用维生素E、己酮可可碱，不推荐使用二甲双胍、熊去氧胆酸和甜菜碱[37]。2017年美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)指南指出，吡格列酮、维生素E可能会具有一定的治疗价值，他汀类药物可以用于治疗血脂异常，合并高甘油三酯血症可考虑使用ω-3脂肪酸，不推荐二甲双胍用于NASH的特异性治疗，不推荐使用熊去氧胆酸，暂不推荐使用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)[38]。中国《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》指出，维生素E、熊去氧胆酸对NASH的疗效待确证，吡格列酮仅用于合并T2DM的预防和治疗，二甲双胍推荐用于NAFLD患者T2DM的预防和治疗，GLP-1受体激动剂推荐用于肥胖T2DM患者的治疗，ω-3脂肪酸可考虑用于部分NAFLD患者高甘油三酯血症的治疗，保肝药安全性良好，部分药物在药物性肝损伤(DILI)、胆汁淤积性肝病等患者中已取得确切疗效，但对NASH的治疗效果有待进一步临床研究证实[23]。由于NASH的发病机制尚未清楚，基因、代谢、炎症等多重因素均参与其发生和发展，目前NASH的在研药如奥贝胆酸(OCA)、Elafibranor、Cenicriviroc(CVC)等，临床前研究均显示出一定的治疗效果。

综上所述，临床上非肥胖型NAFLD人群往往容易被忽视，对于部分BMI正常以及血清学检查无异常的患者，可能肝脏已有损伤，应该引起临床医师的足够重视。对于这类患者的治疗，改变饮食结构、节食、降低体重可以减轻或者逆转疾病，但改变饮食和生活方式是根本，若患者生活方式、饮食习惯回到不健康状态，疾病很可能复发。本文探讨了非肥胖型成人NAFLD的病因、危险因素、病理特点、诊断以及治疗方法，以期为该类患者提供健康教育及饮食指导，并更好地指导临床诊断和 治疗。