急性胰腺炎的危险因素和早期治疗研究进展

刘希宇，何建平

(昆明医科大学第一附属医院肝胆胰外科，云南 昆明 650032)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多种病因引起的胰酶被激活后胰腺组织自身消化所引起的急性化学性炎性反应，伴或不伴其他器官功能改变的疾病[1]。大多数患者为轻度AP，只有部分患者出现中度AP(伴有胰腺局部并发症)或严重AP(出现持续性的器官衰竭)。在轻度AP中，治疗通常包括诊断评估和支持性治疗；在严重的AP中，多采用多学科的方法，以尽量减少发病率和死亡率。临床上，AP是外科最常见的急腹症之一，本文就急性胰腺炎的流行病学、病因、诊断、危险因素以及医院早期治疗的最近进展做一综述。

1 急性胰腺炎的流行病学

根据Krishna等人的研究[2]，美国的AP发病率正在增加，与过去几十年的趋势相似。该研究从美国全国住院患者样本(NIS)中提取数据并比较两个时间段：2009年～2012年(n = 1，070，792)和2002年～2005年(n = 945，253)。主要发现是住院治疗的AP患者增加了13.3%(P<0.001)。 同时在住院时间方面，与2002年～2005年相比，2009年～2013年期间患者的住院时间、费用、死亡率均有所下降。平均住院时间降低0.78 d(-0.85到-0.70;P<0.001)，与AP相关的死亡率下降了30%(3，749[1.62% ]至2，130[0.79%];P<0.001)。多项研究[2-5]报告了与AP相关的死亡率下降。Agarwal等人的一项回顾性研究表明，尽管器官衰竭和感染胰腺坏死患者的比例增加，但在印度一家三级医疗中心的整体死亡率降低了[3]。Brown等人，将这些改善的结果归因于以下的几个因素，包括常规使用危险分级工具，提高诊断工具的效率，加快中度至重度病例的分类以及重症监护病房的积极管理等[4]。

2 急性胰腺炎的病因

急性胰腺炎的发病原因较多，主要包括以下三个：胆结石相关AP、酒精诱导AP和高三酰甘油血症AP[6，7]。这几种病因所导致的死亡率在流行病学上统计基本相同，其死亡的主要原因是持续性器官衰竭(POF)，即持续超过48 h的器官衰竭。与死亡率增加相关的因素包括糖尿病[8]，医院获得性感染[9]和高龄(≥70岁)[10]。

迄今为止，酒精和胆结石仍然是最普遍的病因[11]。10年前的研究[12-14]报告胆道AP和酒精AP的频率分别为40%～50%和20%。最近的一项研究报告，胆道AP的发生率较低(22%)，酒精AP的发生率较高(29%)，这可能是由于纳入了慢性胰腺炎(CP)患者。而由于高三酰甘油血症引起的AP较前两者少，估计约占AP的9%[15]。

在指南和最近对AP的研究中提出了关于高三酰甘油血症导致或构成AP重要辅助因子的阈值的问题。引起AP的三酰甘油阈值由ACG和内分泌学会设置为至少1 000 mg/dl，由欧洲心脏病学会和欧洲动脉硬化学会设置为至少885 mg/dl[11，15-16]。Pedersen等人根据哥本哈根普通人群研究[17](2003年～2015年)和哥本哈根城市心脏研究(1976年～2003年)对116 500名进行三酰甘油测量的前瞻性队列分析，以提供高三酰甘油血症的AP危险分级的证据。多变量分析显示，与正常值(<89 mg/dl)相比，非禁食、轻度到中度升高的血浆三酰甘油(177～885 mg/dl)患者的AP的危险性要高得多。Nawaz等人还报告说，严重AP(发展为POF)的风险与三酰甘油值成比例增加[18]。而目前的三酰甘油AP的护理标准是禁饮、禁食和胰岛素输注，以降低三酰甘油水平。

3 急性胰腺炎的诊断

AP的诊断源于修订后的亚特兰大分类[19]。建议在患者对初始治疗48～72 h没有改善后，行计算机断层扫描(CT)[11]。与CT相比，磁共振胰胆管造影(MRCP)的优点是能够识别<3 mm的胆总管结石和胰管破裂[20]。尽管具体的指南建议提倡在早期评估AP时更选择性地使用胰腺成像，但最近的一项回顾性研究[21]发现，与2006年～2007年相比，2014年～2015年期间早期CT或MRCP成像(在最初24 h内)的使用占比没有显著下降。

内镜超声(EUS)和内镜逆行胰胆管造影(ERCP)在临床上已经用于评估疑似急性胆源性胰腺炎患者。由于可以选择CT或MRCP以及其他影像学诊断方法及其并发症发生率为5%～10%，且存在涉及PEP、胆管炎、穿孔和出血的风险，因此不建议将ERCP作为纯粹的诊断工具[22]。最近De等人对急性胆源性胰腺炎的超声内镜和内镜逆行胰胆管造影进行了系统回顾，包括7项研究，共有545例患者，得出相较于ERCP，EUS的失败率较低，且无并发症[23]。

4 急性胰腺炎的危险因素

最近的研究针对因酒精和胆结石引起的AP，发现的新危险因素有大麻，炎性反应性肠病(IBD)和终末期肾病(ESRD)。

4.1吸烟与饮酒：与不吸烟者相比，目前吸烟(HR 1.75，95%CI 1.26～2.44)和曾吸烟(HR 1.63，95% CI 1.18～2.27)是AP的独立危险因素[24]。而酒精与胰腺炎之间的关系很复杂[25-26]。在 Samokhvalov等人的META分析中，在男性中，酒精剂量与AP风险之间的关系是线性的，但在女性中是非线性的[27]。女性在摄入酒精超过40 g/d时，AP的患病率反而降低。但具体原因尚需进一步探讨。

4.2胆结石：胆结石相关AP的风险可能受到饮食的影响：大量摄入饱和脂肪，胆固醇，红肉和鸡蛋会增加AP的风险；同时减少纤维摄入量会降低患AP的风险[28]。

4.3大麻：在美国的最近一项研究中，将大麻也放入了AP的可能风险因素。虽然这项研究[29]仅限于26例患者，15例来自病例报告，8例来自单一前瞻性研究，3例来自病例系列，但在临床上仍可能存在临床意义，尤其是大麻使用与特发性胰腺炎之间的关联。在后续的随访中，戒断大麻的患者不再有反复发作AP。

4.4炎性反应性肠病(IBD)：对于IBD患者，清楚地了解AP的发生频率和病因学对于选择治疗具有重要的意义。 Chen等发现IBD组与非IBD组相比，IBD组发生AP的风险较非IBD组高2.93倍(95% CI 2.40～3.58)[30]。

4.5终末期肾病(ESRD)：严重肾脏疾病也是胰腺疾病的一个患病因素[31]。在终末期肾病患者中，接受腹膜透析的患者患AP和AP加重的风险要高于血液透析[31-33]。最近，Chen等人确定了ESRD人群中AP的其他独立危险因素，包括老年、女性、胆结石或肝脏疾病[34]。

5 急性胰腺炎的危险分级

AP危险分级的目标是识别有严重危险病变可能的患者，包括POF，感染性胰腺坏死和死亡。该分级的基本前提是在48～72 h内预测AP的严重程度，可以对患者进行适当的护理分级，以降低与AP相关的发病率和死亡率。最近的两项指南[11，35]肯定了使用一种或多种预测工具预测AP严重程度的重要性。

AP的预测工具分为临床评分系统、单个实验室值和其他变量。常用的临床评分系统包括急性生理学和慢性健康评估II(APACHE II)、BISAP(血尿素氮[BUN]、精神状态改变、全身炎性反应综合征、年龄和胸腔积液)、早期预警系统(EWS)、 GlasgowImrie评分和日本严重程度评分。BISAP是一个有效的临床评分系统，可根据5个变量预测住院死亡率：BUN超过25 mg/dl、精神状态改变、全身炎性反应综合征、年龄超过60岁或有胸腔积液。2010年，Papachristou 等人证实BISAP评分与APACHE II、CT严重度指数和RANSON评分在预测AP的严重度和预后方面同样准确[36]。而更为复杂和自动化的机器学习算法也被开发出来用于预测严重性，这种算法使用了AI技术和代谢组学技术设计，但将这些算法纳入临床应用仍然有很大的挑战性[37-39]。

6 急性胰腺炎的早期治疗

AP的早期治疗包括静脉输液、饮食、预防性抗生素、益生菌以及内镜逆行胰胆管造影(ERCP)。

6.1静脉输液：静脉输液是治疗前12～24 h AP的主要方法。AP的低血容量是由体液大量进入第三间隙和血管内容积减少引起的[40]。指南提倡早期液体复苏以纠正血管内衰竭，以降低与AP相关的发病率和死亡率。2018年AGA指南[41]提出不建议使用生理盐水或乳酸林格液(LR)，并且建议不要使用羟乙基淀粉。

6.2饮食：AP管理中的饮食经历了几次模式转变。 在此之前的建议，让患者保持禁饮、禁食，旨在降低对胰腺外分泌的刺激，理论上这可以降低酶引起的炎性反应，促进AP早期恢复。最近，重点已转向早期开始肠内营养以保护肠黏膜屏障。目前的指南[41-42]主张在轻度AP中进行早期可饮食(24 h内)。在对AP早期与延迟喂养的11个随机对照试验的AGA技术回顾[42]中，对早期与延迟经口进食的结果没有显著的影响。在严重的AP和中度、重度AP(如坏死性胰腺炎)中，推荐使用EN而不是肠外营养(PN)。 在针对AP的EN与PN的随机对照试验[42]中，有明确证据表明EN降低了感染胰周围坏死的风险(OR 0.28，95%CI 0.15～0.51)，单一器官衰竭(OR 0.25，95%CI 0.10～0.62)和MOF(OR 0.41，95%CI 0.27～0.63)。总体而言，在重度AP中，EN比PN更有利于营养支持。

6.3抗生素：最近的指南[11]不支持预防性抗生素的使用，以防止感染坏死性AP和严重AP 的发生。最近的AGA在一项涉及701名患者的随机对照试验[42]的分析中表示预防性抗生素并不能减少感染的胰腺或胰腺周坏死和死亡率。

6.4益生菌：最近的指南[11]提倡反对使用益生菌治疗严重的AP。Besselink等人发表的双盲随机对照试验表明，益生菌并不能降低感染性并发症的风险，并且和肠缺血的发生率和死亡率的升高有关[43]。最近，Gou等人对6个随机对照试验进行了系统回顾和META分析并称，益生菌并不能降低胰腺感染率、住院时间或死亡率[44]。

6.5内镜逆行胰胆管造影(ERCP)：在急性胆源性胰腺炎中，对于胆道AP合并胆管炎的急诊ERCP(24 h内)有普遍的共识[11，35，41，45]。在没有胆管炎的情况下，ERCP治疗持续性胆道梗阻的时机尚不清楚。先前的指南、Cochrane系统性回顾以及最近的2018年AGA临床指南和技术回顾[11，35，41-42，45]都反对常规使用紧急ERCP治疗急性胆源性胰腺炎。AGA[42]对8个随机对照试验的935例患者进行统计得出结论：急诊ERCP与保守治疗急性胆源性胰腺炎相比，对主要结局(死亡率、器官衰竭、感染性胰腺坏死和总坏死性胰腺炎)没有显著影响。在明确排除胆道梗阻患者研究的亚组分析中，结果也是相似的。

7 总结与展望

伴随着国人生活水平的提高，国内AP的发病率显著提高，对于AP的认知和早期治疗显得极为重要。而AP的诊断和最佳管理是一个需要多学科的系统方法。无论胰腺炎的严重程度如何，推荐的治疗包括静脉液体复苏、必要时通过口腔或肠内管的早期营养、避免预防性抗生素、避免益生菌和对急性胆源性胰腺炎合并胆管炎患者的紧急ERCP。另一方面，需要更大量的样本来研究早期导向性静脉补液是否有利于患者的恢复以及减轻并发症。另一方面，与其他病因相比，当患者的病因是高三酰甘油血症时，AP是否更严重仍需要更多的高质量样本进行分析。

综上所述，在重症急性胰腺炎中肠内营养支持治疗的使用时机、速率以及配方仍是需要进一步的研究。