与Luminal型乳腺癌相关的可控风险因素分析

钟欣晨，沈永梅，徐密，杨文珍，宋泽丽，郑立平

（海南医学院，海南 海口 571100）

0 引言

乳腺癌是世界上女性最常见的恶性肿瘤之一。在我国，乳腺癌发病率已达到34.3例/10万人，虽比欧美低，但有逐年快速上升的趋势。乳腺癌是一类具有高度异质性的恶性肿瘤，目前将乳腺癌分为4种分子亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性和基底样乳腺癌。乳腺癌的分子分型与乳腺癌的疾病转归、患者预后和治疗反应密切相关。要想控制和预防乳腺癌，提高乳腺癌患者的生存率，除了早期诊断、早期治疗、规范化治疗以外，更重要的是早期预防，即通过寻找乳腺癌的风危因素（结婚年龄、初潮年龄、停经年龄等）对病理免疫组化、分子分型差异性的影响，为乳腺癌早期预防提供参考依据。目前，尚缺乏以人群为基础的系统资料以描述女性乳腺癌组织病理学、诊断时期别和分子分型等疾病特征的分布[1]。关于乳腺癌的高危因素与病理免疫组化、分子分型关系的研究尚不全面。

本文采用病例对照研究方法，旨在通过对552例（其中乳腺癌病理确诊患者273例，未患乳腺疾病体检者279例）海南省海口地区女性的随访问卷调查以及患者的病理结果分析，探讨海南海口地区Luminal A型、Luminal B型乳腺癌的可控风险因素，以筛查高危人群，为乳腺癌的有效预防、诊断、治疗提供有力依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象。本次研究的病例为2012年12月至2016年11月在海南医学院第一附属医院经病理组织学确诊的女性乳腺癌病例，共273例。对照为来自该院无乳腺疾病的体检人群，共279人。参与本次研究的对象，其心理素质、性格特点、是否吸烟饮酒、是否口服避孕药、乳腺癌家族史等因素在研究组和对照组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 乳腺癌的确定方法。判定研究对象是否患乳腺癌及其病理免疫组化、分子分型，以海南省海口市海南医学院第一附属医院病理诊断结果为准。

1.3 调查内容及方法。根据患者年龄、家族史、居住地、月经状况、生育状况、哺育史、性生活状态及分子分型等设计调查问卷。采用病例对照研究设计，通过电话随访调查一般基本状况、月经及生育状况等，调查员为海南医学院临床学院与公共卫生学院的本科生,经培训后使用统一调查表进行调查，从858病例中随机抽取300份，失访率达9.0%，本研究有效。调查表资料使用EpiData软件进行双份录入，核对无误后供分析使用。采用logistic回归模型对上述变量进行多因素分析，连续变量按四分位数转换成等级变量，采用相对危险度的近似估计值比值比（oddsratio，OR）估计各种危险因素与乳腺癌的联系强度。统计分析采用SPSS 12.0软件。

2 结果

2.1 基本情况。本次调查共收集有明确病理诊断并完成流行病学调查的乳腺癌病例273例，其中227例为Luminal型乳腺癌（83.2%），32例HER-2过表达型乳腺癌（11.7%），14例基底样型乳腺癌（5.1%）。研究因素与乳腺癌关系的多因素logistic回归分析结果：首产年龄≥30岁是患Luminal型和HER-2过表达型乳腺癌的危险因素，OR值分别为2.094和11.495胎儿活产数＞2、母乳喂养＜6个月是所有分型乳腺癌的高危因素，胎儿活产数＞1次在Luminal型、HER-2过表达型和基底样型的OR值分别为2.617、3.424和4.812；月经期＜5天是Luminal型的危险因素，OR=1.854（95% CI：1.170-2.938）；人流次数＞2是基地样型的危险因素，OR=5.835（95%CI：1.490-22.844）；三种分型病例和对照的年龄差别均无统计学差异（P＞0.05）；未绝经是Luminal型乳腺癌的保护因素（P＜0.05），OR值=0.142，（95%CI：0.091-0.223）；未绝经是HER-2过表达型乳腺癌的保护因素OR=0.140，（95%CI：0.056-0.354）；初潮年龄≤14岁是基底样型乳腺癌的保护因素（P＜0.05），OR=0.122（95%CI：0.028-0.520），见表1。

2.2 Luminal型乳腺癌的相关风险因素。本研究发现首产年龄≥30岁、胎儿活产数＞2、母乳喂养＜6个月、月经期＜5天与Luminal型乳腺癌风险有密切的统计学关联。首产年龄≥30岁是患Luminal型的风险因素，OR值为2.094；胎儿活产数＞2、是Luminal型乳腺癌的风危因素，OR值为2.617；母乳喂养＜6个月是Luminal型乳腺癌的风危因素，OR值为3.694；月经期＜5天是Luminal型的风险因素，OR=1.854（95% CI：1.170-2.938），见表2。

表1 研究因素与不同分型乳腺癌关系的多因素logistic回归分析

表2 Luminal型乳腺癌相关因素的多因素分析

3 讨论

乳腺癌的早期预防对降低乳腺癌的发生率有重要意义[2]。因此，对乳腺癌风险因素的研究非常具有必要性。了解海南海口地区的Luminal型乳腺癌相关可控风险因素，为确定Luminal型乳腺癌高危人群及其有效预防提供更多依据。

3.1 首产年龄与Luminal型乳腺癌的关系。首产年龄晚可增加患乳腺癌的风险。本研究发现首产年龄≥30岁是Luminal型乳腺癌的风险因素。首产年龄越大发生Luminal型乳腺癌的风险越高。首次足月妊娠可以导致乳腺上皮发生变化而趋于成熟，而乳腺上皮的抗基因突变能力随之增强[3]。这可能与妊娠后激素水平的改变有关，激素水平的改变使乳腺组织发生增生和分化，细胞周期延长，从而有利于DNA 损伤修复，降低了乳腺对致癌物质的敏感性[4]，使乳腺组织发生突变率变小，另外可能减少了具有潜在恶变的乳腺上皮细胞的干细胞，致上皮细胞前体的缺乏，减少乳腺癌的发生[5]。但是妊娠后乳腺癌危险因素较未生育妇女的下降要经过10-15才渐于明显[3]。

3.2 活产数与Luminal型乳腺癌的关系。根据本研究中的数据统计分析结果，发现女性的活产数＞2是患Luminal型乳腺癌的风险因素。有研究显示，雌激素水平决定乳腺细胞生长增殖的状态，高产次可降低患乳腺癌的可能性[6]。而活产数过多，即活产数＞2或不利于Luminal型乳腺癌的预防。

3.3 月经期与Luminal型乳腺癌的关系。研究中发现月经期＜5天是患Luminal型乳腺癌的风险因素。月经期短女性乳腺癌发病率较高。目前机制尚不明确，可能与体内激素的水平有关[7-9]。

3.4 哺乳时间长短与Luminal型乳腺癌的关系。本研究认为哺乳时间≤6个月为Luminal型乳腺癌发病的风险因素。哺乳时间短女性乳腺癌发病率较高。考虑可能原因为哺乳会增加乳腺导管细胞的成熟度[10]，并推迟了排卵及月经的重建，哺乳期体内雌激素水平相对较低，不适合乳腺上皮癌变[11-12]。

4 结论

通过对乳腺癌的相关可控风险因素的分析，本研究发现首产年龄≥30岁、女性的活产数＞2、月经期＜5天和哺乳时间≤6个月为Luminal型乳腺癌的可控风险因素。同时证明了Luminal型乳腺癌发病率逐年递增的情况与人们生存环境[13]和生活方式[14]的变化密切相关。

因此，提倡适龄结婚、适龄生育以及对生育观念的及时转变。对于生育期女性而言，可适当控制生育（1-2胎），降低乳腺癌的发生几率。绝经前的女性应对每月月经的情况做及时的观察及记录，重视从青春期始的预防。产妇尽量做到哺乳时间超过6个月，以降低患Luminal型乳腺癌的风险。医疗及预防机构应加强对乳腺癌防治的宣传，加强对可疑高危人群的重视以及筛查，共同积极干预乳腺癌的可控风险因素。