血清Vaspin与心血管疾病相关性的研究进展

刘茂顺，李 霆，唐金涛，葛乃嘉，任 元，江 涛，赵贵芳

(吉林医药学院：1.检验学院；2.基础医学院,吉林 吉林 132013)

内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制物(visceral adipose-specific serine protease inhibitor,Vaspin)是由Hida[1]等2005年从大鼠内脏脂肪组织中得到的脂肪细胞因子。人类中的Vaspin脂肪因子由414个氨基酸(包括19个氨基酸的信号肽和395个氨基酸的肽激素)的前体蛋白编码生成，其基因位于染色体14q32.13，由6个外显子和5个内含子组成，于外表单核细胞、皮下脂肪组织、泡沫细胞、巨噬细胞及心外膜脂肪组织中表达，并且Vaspin可直接作用于整个心脏。已有研究表明Vaspin直接或间接影响心血管功能、骨代谢、葡萄糖-胰岛素稳态和炎性分子分泌等代谢机制[2]。

1 Vaspin作用于血管内皮细胞

血管内皮细胞具有高度选择性和屏障功能，通过释放血管舒张和收缩因子控制血管内压力，维持血管紧张度，且有抗炎作用[3]。血管内皮细胞功能障碍导致心血管系统疾病的发生。内皮功能障碍时，NO释放减少，内皮素-1产生量增加[4]，使血管收缩，造成高血压。内皮功能障碍产生的细胞脆性斑块和促炎性介质[5]，导致急性冠状动脉综合症的发生。血管内皮细胞功能与心血管系统疾病密切相关。

Vaspin对于人血管内皮细胞的凋亡机制至关重要。Phalitakul[6]等发现Vaspin可以明显抑制甲基乙二醛(葡萄糖活性代谢产物)诱导的人类血管内皮细胞的凋亡，显著抑制由甲基乙二醛引导胱天蛋白酶3的裂解[7]，减少凋亡小体的形成，还可以抑制甲基乙二醛诱导产生活性氧，从而降低氮氧化合物的生成。内皮细胞通过调节炎症细胞因子、黏附因子、趋化因子的分泌[8]，导致心血管疾病如动脉粥样硬化和冠心病的产生，其中核因子κB途径是激活炎症的重要机制[9]。Liu[10]等发现Vaspin是以浓度依赖的方式抑制核因子κB及下游分子的活化，从而阻止内皮细胞受诱导因子的影响产生肥胖相关炎症。Jung[11]发现Vaspin可激活血管内皮细胞的AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，增加AMPK靶作用位点乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化，抑制细胞因子诱导TNF-α的核因子κB途径活化和细胞黏附分子的表达，Vaspin浓度较高时可有效改善血管内皮细胞的炎症状态。

2 Vaspin与心血管疾病

2.1 Vaspin作用高血压机制

Vaspin影响抗炎症因子作用，而炎症反应出现在高血压的整个过程。血清中Vaspin浓度的降低可使机体抗炎症体系紊乱，使血压升高[12]。Vaspin可控制血管舒张与收缩因子的分泌与释放，控制血管收缩程度，影响患者血压。高干[13]等发现Vaspin与原发性高血压患者的收缩压、舒张压及尿白蛋白/肌酐呈负相关关系，预测Vaspin可以用于评价血压升高水平。NADPH氧化酶通过介导活性氧产生，活性氧应激为诱导炎症的主要因素[14]，且活性氧通过单核细胞的趋化性增加和促炎症信号因子的传导进而促进炎症反应[15]。Kameshima[16]发现Vaspin抑制大鼠肠系膜动脉中4-HNE(活性氧产生指标)和NADPH氧化酶的生成，使血压降低。肺动脉高血压通过肺血管重塑、血管收缩和炎症引起血压升高。Sakamoto[17]研究表明Vaspin通过抑制活性氧/基质金属蛋白酶-2/纤维化途径抑制肺动脉高血压。关于Vaspin与高血压的关系临床研究较少，有待进一步探讨。

2.2 Vaspin作用动脉粥样硬化机制

Vaspin在抗动脉粥样硬化过程中起重要作用，其可增加NO的产生[18]，导致内皮型一氧化氮合酶和二甲基精氨酸二甲氨基水解酶的活化[19]，进而抑制内皮型一氧化氮合酶抑制剂发挥作用，使不对称二甲基精氨酸的分解增加[20]。同时增加的NO加剧了成血管细胞向血管内皮损伤部位的迁移，有利于其再生，并降低了动脉粥样硬化斑块发生的风险[19]。

内质网应激为蛋白质折叠和运输的主要位点，是许多细胞功能的核心。内质网应激是动脉粥样硬化血管内炎症和内皮功能障碍的炎症介质[21]，于病理环境下，延长的内质网应激可能通过内质网应激上需要的肌醇酶1或通过下游效应物(包括C/EBP同源蛋白)的功能引发巨噬细胞凋亡[22]，从而引起动脉粥样硬化的发展。Lin[23]等发现Vaspin通过抑制内质网应激，减少巨噬细胞通过C/EBP同源蛋白途径导致的凋亡，抑制动脉粥样硬化的进展。

2.2.1Vaspin作用于冠心病

Hao[24]等评估Vaspin与2型糖尿病冠状动脉疾病具有直接相关性，但研究结果中的横断面不能证明Vaspin水平与冠状动脉疾病的时间依赖性进展有关联，不能确定两种因素之间的因果关系，需进一步探究血管收缩与糖尿病并发症之间的分子机制。Tarek[25]研究发现Vaspin与apelin、omentin-1等作为肥胖者冠状动脉狭窄的风险标注物，Vaspin在心血管Ⅱ型疾病患者体内水平较心血管Ⅰ型低，可用来诊断冠状动脉狭窄疾病。Stanĉík[26]等发现稳定性冠状动脉与对照组之间Vaspin浓度无显著差异，血管平衡之间也无明显差异。Vaspin不能作为一般人群中冠状动脉疾病存在的标志物，且检测Vaspin仅对于测试前频率低于66%的稳定性冠状动脉疾病患者有价值。Sung[27]等发现Vaspin与女性冠状动脉患者显著相关，而与男性冠状动脉粥样硬化患者无明显关系。女性冠状动脉狭窄女性血清Vaspin升高水平反映冠状动脉粥样硬化的体重指数、甘油三酯、血压等危险因素的恶化，其与钙化板块的存在有关联。经过调整后的模型，Vaspin浓度和患病血管的数量、混合斑块的存在相关，且此研究中表明血浆中Vaspin浓度与男性代谢综合征明显相关。Vaspin与冠心病之间的关系尚不确定，且调节机制不清楚，需要进一步阐述其与冠心病发展过程中的作用。

2.2.2Vaspin作用于颈动脉粥样硬化

Yang[28]等发现Vaspin水平与颈动脉粥样硬化严重程度呈负相关关系，但与患者的体重指数和胰岛素抵抗指数呈正相关。Vaspin的循环水平可能与全身性颈动脉粥样硬化相平行，猜测Vaspin、内脂素与抵抗素参与了老年2型糖尿病患者合并颈动脉粥样硬化的发病机制。但由于样本量较小，生活方式和服用药物均对结果产生影响，值得对其潜在效果深入研究。Esaki[29]证实血清Vaspin与颈动脉内膜中层厚度呈正相关，从而证明人类血清中Vaspin浓度与颈动脉粥样硬化的正相关性，但与胰岛素抵抗无关。Vaspin与颈动脉内膜中层厚度的关联不依赖于胰岛素抵抗指数，表明Vaspin直接影响颈动脉粥样硬化，与Li[30]等Vaspin通过刺激胰岛素信号通路进而阻止脂肪酸诱导的内皮细胞凋亡、发挥抗动脉粥样硬化特性的结论不符。

2.3 Vaspin作用心肌疾病机制

心肌组织中自噬与糖尿病心肌病(DCM)的心肌纤维化密切相关，激活AMPK通路可使糖尿病模型小鼠体内自噬水平增高[31]，从而改善DCM心肌结构。Vaspin可以提高DCM大鼠自噬水平，降低心肌纤维化程度和细胞凋亡数目[32]。心肌细胞自噬在胰岛素抵抗、氧化应激损伤、心肌肥大等方面起到重要的调节作用[33]，而Vaspin可以调节心肌细胞自噬，可以推断Vaspin可通过多种途径调节DCM，还有会影响其他心血管系统疾病。PI3/Akt信号通路可通过调控心肌细胞凋亡对心肌细胞缺血再灌注损伤起到预防作用[19]，细胞因子作用于PI3K后，磷酸化后的PI3K可激活Akt，后者通过增强抗凋亡基因的表达、使促凋亡基因bad磷酸化、激活内皮细胞型一氧化氮合酶等途径控制心肌细胞的凋亡作用[34]。张宝伟[35]等研究证明缺氧/复氧后的心肌细胞经过Vaspin处理后胞内PI3K、Akt和磷酸化Akt水平显著增加，抑制心肌细胞凋亡，Vaspin可能通过PI3K/Akt信号通路影响相关心血管疾病。Zhang[36]等研究表明Vaspin为急性心肌梗死(AMI)预后的独立预测因子。AMI患者血清Vaspin浓度为炎症生物标志物，Vaspin水平越低代表的炎症水平越高，血运重建的风险越高。活性氧和Vaspin的增加，使心脏组织循环和局部血管素浓度降低，抑制抗炎作用，保护心肌细胞。Vaspin保护AMI患者的心脏重塑，进而降低重大不良心脏事件的发生，其作用机制为高浓度Vaspin可抑制TNF-α的表达，进而调节心脏重塑功能。

综上所述，Vaspin的相关研究逐年增多，其作为一种丝氨酸蛋白酶抑制物有胰岛素抵抗、抗炎症、参与葡萄糖代谢等特性，参与各种心血管系统疾病的发生与发展。但目前人类对于Vaspin的认知仍处于初级阶段，仅对2型糖尿病、动脉粥样硬化发生与Vaspin的关系进行深入探究，而Vaspin对其他代谢类疾病的作用机制尚不清晰，需要进一步研究。Vaspin的深入探索可为心血管疾病的预防和治疗提供临床价值。