丹参酮ⅡA药理作用的研究进展

刘 璐，张丽娟，闵 瑶，谢相红，张若文

(1.吉林医药学院，吉林 吉林 132013;2.北华大学，吉林 吉林 132013)

丹参为唇形科植物，以干燥根及根茎入药，具有活血化瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的作用[1]。丹参酮为丹参根部的乙醚或乙醇提取物,均含有邻醌或对醌结构，是丹参的主要脂溶性成分,具有多种药理活性。按其化学结构可分为丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、异隐丹参酮、隐丹参酮等15种化学成分[2]，其中丹参酮ⅡA是最主要的成分。因其具有抗动脉粥样硬化、扩张冠状动脉、保护心血管、抑制心肌肥厚等药理作用，临床上主要用于心血管疾病的治疗。近年研究发现，丹参酮ⅡA具有良好的抗肿瘤活性，可通过诱导肿瘤细胞的分化和凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖、影响细胞基因的表达和抑制肿瘤血管的生成等途径发挥抗肿瘤作用。本文就近年来丹参酮ⅡA药理作用的研究进展综述如下。

1 对心血管系统的作用

丹参酮ⅡA是目前临床上应用于心血管疾病的主要药物，常用制剂有丹参舒心胶囊和丹参酮ⅡA磺酸钠，在增加冠状动脉血流量、治疗心肌肥厚、抗动脉粥样硬化等方面均有较好疗效。

1.1 增加冠状动脉血流量

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的一个主要特征为心排血量下降。范学民等[3]用丹参酮ⅡA磺酸钠治疗CHF患者，结果与对照组相比，左心射血分数、舒张期峰流速、收缩期峰流速均得到提升，说明丹参酮ⅡA磺酸钠能够改善CHF患者心肌缺血的症状，增加冠状动脉血流量，提高心脏功能。

1.2 抑制心肌肥厚

持续的心肌肥厚会导致心衰、心率失常等一系列心血管疾病。在心肌肥厚的发展过程中，Ca2+-CaN-NFAT3信号通路起到了关键作用。王秋宁等[4]用丹参酮ⅡA作用于异丙肾上腺素诱导的肥大心肌细胞模型，发现丹参酮ⅡA可通过降低胞内Ca2+浓度，减弱 NFAT3蛋白表达，抑制该信号通路的传导，从而阻止心肌肥厚的发展。

1.3 抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化多见于高脂血症患者，血浆中胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)的含量增高是诱发斑块形成的重要原因。曹甜甜等[5]用丹参酮ⅡA磺酸钠应用于冠心病患者，发现其可显著降低患者血清中TG、TC的浓度，减轻患者的炎症并且调节血脂，有明显的抗动脉粥样硬化的作用。研究显示[6]，丹参酮ⅡA也可通过调控GRP78蛋白表达，引起过度的内质网应激从而促进VSMC凋亡，抑制动脉粥样硬化的产生发展。

2 抗肿瘤作用

其抗肿瘤作用还未进入临床试验阶段，结合近几年对丹参酮ⅡA抗肿瘤作用的研究，发现其对多种肿瘤细胞如肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、宫颈癌等均具有显著的抗肿瘤活性。

2.1 肺 癌

Xie等[7]研究发现丹参酮ⅡA能明显抑制人非小细胞肺癌株A549细胞增殖，并呈剂量和时间依赖性，阻滞细胞周期，细胞多停留在S期，间接上调凋亡基因的表达，下调抗凋亡基因的表达，最终抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡。通过分子对接分析表明，丹参酮ⅡA可以稳定地结合到VEGFR2蛋白的激酶结构域，作为VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂，降低 VEGF信号通路的转录表达，从而抑制肿瘤新生血管生成发挥抗肿瘤作用。

2.2 胃 癌

Lin等[8]的研究显示，丹参酮ⅡA作用于人胃癌AGS细胞后，检测其糖代谢过程中的钛调控蛋白，发现丹参酮ⅡA可通过改变蛋白质的表达来阻止癌细胞的糖酵解和糖异生。且处理后细胞中p53基因表达上调，AKT基因表达下调，推测致癌基因可能发生了转化。结合转录组学和蛋白质组学的结果，认为丹参酮ⅡA可以通过抑制癌细胞的葡萄糖代谢，导致细胞应激，包括营养缺乏和DNA损伤，为丹参酮ⅡA调节胃癌细胞代谢的研究提供了线索，为肿瘤治疗提供新的切入点。

NF-κB途径在肿瘤细胞的增殖及侵袭转移上发挥重要作用。赵雪峰等[9]用丹参酮ⅡA作用于人胃癌SGC7901细胞，发现丹参酮ⅡA可通过抑制上游分子IκB激酶和NF-κB亚单位p65的表达，抑制NF-κB信号通路，从而抑制胃癌SGC7901细胞的增殖，预示丹参酮ⅡA可作为治疗胃癌的候选药物。

2.3 大肠癌

大肠癌治疗主要以手术为主，但复发率高，主要由于肿瘤血管新生导致肿瘤向其他部位侵袭转移。刘宣等[10]用丹参酮ⅡA处理人肠癌LoVo细胞株，Western Blot结果发现,丹参酮ⅡA通过COX-2途径下调β-catenin的表达，抑制Wnt/β-catenin信号转导通路，从而下调VEGF的转录表达，达到抑制大肠癌肿瘤血管再生的目的。

2.4 肝 癌

细胞色素P450 2J2(CYP2J2)在人类肿瘤和癌细胞系中高度表达，与人类癌症的发病机制有关。Jeon等[11]研究发现丹参酮ⅡA以剂量依赖性的方式抑制裸鼠HepG2肿瘤细胞的增殖，并可提高HepG2细胞的凋亡率，其表现为膜联蛋白Ⅴ染色细胞群的增加、Bax/Bcl-2的比值增大以及多聚ADP-核糖聚合酶1的断裂，可通过抑制CYP2J2活性发挥其抗癌作用。

2.5 乳腺癌

乳腺癌是我国女性癌症发病率的第一位，严重危害女性的身心健康。腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 在细胞分化、凋亡、生长、增殖等方面起关键作用。研究发现，AMPK与乳腺癌紧密相关，在大部分乳腺癌细胞中，AMPK活性出现下调。陈彩萍[12]等研究表明，人乳腺癌细胞MCF10DCIS.com经丹参酮ⅡA处理后，细胞增殖受到抑制，且p-AMPK表达呈现上调。推测丹参酮ⅡA对乳腺癌的抑制作用可能与AMPK通路的激活相关，显示出丹参酮ⅡA在乳腺癌发展、转移、预防等方面的应用前景。

2.6 宫颈癌

研究表明，不同浓度的丹参酮ⅡA可影响人宫颈癌SiHa细胞的侵袭和增殖。臧金凤等[13]用丹参酮ⅡA作用于人子宫颈鳞癌细胞，发现其p-ERK和CyclinD表达水平明显降低，并 显示出一定的剂量依赖性。推测其抗肿瘤机制可能与雌激素受体通路有关，通过降低表达p-ERK蛋白，从而抑制p-ERK介导的细胞增殖信号传导通路，抑制细胞的增殖。

3 抗脏器纤维化作用

近年大量研究表明，丹参酮ⅡA可改善肺、肝、心等多种脏器纤维化。肝组织Col I和Hyp在纤维化的过程中表达增多，高剂量的丹参酮ⅡA对两者均有抑制作用，具有明显的抗肝纤维化功能[14]。丹参酮ⅡA可降低INOS通路的表达，减少分泌其下游细胞因子，从而减弱细胞外胶原纤维生成，抑制肺纤维化的进展[15]。丹参酮ⅡA磺酸钠可促进Nrf2调控的抗氧化酶的表达，提高细胞的抗氧化应激能力，从而减轻血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化[16]。

4 抗炎作用

周艳等[17]用丹参酮ⅡA作用于葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠实验性结肠炎，发现其可通过降低中性粒细胞的活性和TNF-α、IL-1b、IL-6和IL-10等炎症因子水平，发挥抗炎作用。也可通过抑制中性粒细胞中的髓过氧化物酶和去甲肾上腺素的活性，抑制类风湿性关节炎小鼠的踝关节肿胀[18]。c-Jun氨基端激酶(JNK)在肺损伤炎症反应中起重要作用，石亮亮等[19]用丹参酮ⅡA磺酸钠水溶液(STS)作用于小鼠重症急性腮腺炎模型，发现p-JNK表达受到抑制，且相关炎症因子含量降低，推测STS可能通过抑制JNK通路在重症急性腮腺炎的肺损伤中发挥抗炎作用。

5 神经保护作用

任陈等[20]将丹参酮ⅡA作用于体外海马神经元细胞，发现其可通过减少细胞凋亡、改善组织缺氧状态、诱导细胞自噬等方式而对放射性损伤发挥神经保护的作用。对放射性脑损伤的小鼠，丹参酮ⅡA可通过抑制ATP- P2X7R轴活化，抑制炎症反应的发生和自由基的堆积，改善小鼠空间学习和记忆能力，减少脑水肿从而起神经保护作用[21]。姚年伟[22]研究显示，对于急性脊髓损伤的小鼠，丹参酮ⅡA可降低体内RhoA和ROCKⅡ蛋白的表达，抑制肌球蛋白轻链的磷酸化，有利于神经细胞的恢复和促进神经轴突再生过程。

作为丹参酮中最主要的成分，丹参酮ⅡA在心血管疾病、抗肿瘤、抗炎、改善脏器纤维化、神经保护等方面均有药理作用。目前丹参酮ⅡA在临床上已广泛应用于治疗心血管疾病，结合近几年的研究显示，丹参酮ⅡA有着广阔的应用前景。因此有必要对丹参酮ⅡA的作用机制和药理活性进行更深入的研究，为丹参酮ⅡA的临床应用提供合理依据，有望成为一种高效低毒的新型药物应用于临床，发挥其更广泛的潜在价值。