浅谈越鞠丸抗抑郁作用及机制*

★ 何洪炜 陈常莲 苏丹 艾志福*（.江西中医药大学 南昌 330004；.江西中医药大学附属医院 南昌 330006）

抑郁症（Depression）是一种以长期的情绪抑郁及兴趣低下为特点的情感性精神障碍疾病，临床表现主要有情绪淡漠、少动懒言、食欲及性欲减退、自我否定、睡眠障碍以及有自杀倾向等［1-2］。许多研究表明［3］，抑郁症具有高患病率、高复发率及高自杀率等特点。在现代社会，人们所承受的社会压力越来越大，抑郁症的患病率也不断升高，其中最令人担忧的是抑郁症已开始呈现出低龄化趋势，同时高自杀率带来的是高死亡率和高致残率，给自身和家庭带来精神的负担和生活的困扰。因此，抑郁症已成为严重影响国人健康的公共卫生问题，对防治抑郁症的研究也越来越受到人们的重视［4］。中医药在防治抑郁症中发挥着重要作用，临床疗效确切，尤其是越鞠丸近年来备受关注，为此，本文就近十年来抑郁症治疗药物的发展情况及越鞠丸抗抑郁的作用和机制作一探讨，为进一步深入挖掘、开发越鞠丸治疗抑郁症的价值等方面提供参考。

1 抑郁症治疗药物的发展

丙咪嗪可以说是第一个真正意义上治疗抑郁症的药物，它最早出现于上个世纪50年代，其最初是用于精神分裂症的治疗，后来用于重度抑郁症。在此之后出现的三环类抗抑郁药（TCAs）和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）被称为第一代抗抑郁药物。随着研究的深入，逐渐研发出多种抗抑郁药，如选择性五羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）、去甲肾上腺素（NE）/5-HT再摄取抑制剂（SNRIs）、选择性NE再摄取抑制剂（NARIs）、DA/NE再摄取抑制剂（NDRIs）、NE及特异性5-HT抗抑郁剂（NaSSA）［5］。其中SSRIs近年来成为了临床治疗的主流，主要有盐酸氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林和氟伏沙明。SSRIs口服吸收好，服用比三环类抗抑郁药更安全，且患者多能耐受，其副作用多出现在治疗早期，抗胆碱能的不良反应小［6］，因此临床治疗依从性也非常好。

然而目前一线抗抑郁症西药大多起效较为缓慢，通常需要数周到数月才有明显效果［7］，再加上药物禁忌症多，费用昂贵等问题，患者容易中途放弃，最终影响患者的治疗。在这种情况下，寻求更加快速有效的抑郁症治疗方案便显得尤为关键。随着对抑郁症治疗研究的深入，氯胺酮作为快速抗抑郁的代表药物，开始进入人们的视野，在国际上受到了广泛的关注。

氯胺酮是一种非选择性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，最初用于麻醉与镇痛，随后在临床研究中发现氯胺酮在啮齿类动物中的作用与第一代抗抑郁药物作用相似，且在临床对照研究中发现最快40分钟即可产生抗抑郁作用［8］。实验研究证明［9］：氯胺酮不仅具有快速抗抑郁作用，且作用效果十分强大。然而，由于氯胺酮具有严重精神障碍副作用和成瘾潜力使其不能在临床上广泛应用，人们对安全可靠有效的快速抗抑郁药物愈发渴求。与此同时，由于大部分抗抑郁药都需要长期服用，越来越多的人担心长期用药后给自己带来肝肾损伤及对药物产生依赖性，因此有研究者将目光转向了疗效好、作用稳定且副作用小的中医药上。

2 越鞠丸抗抑郁作用

抑郁症属于中医“郁证”范畴。郁证是由于情志不舒，气机不畅而郁滞所引起的一类病证，因气郁迁延日久，病情深入而化生诸病，故有“六郁”之说，即气郁、血郁、痰郁、火郁、湿郁、食郁。越鞠丸作为治疗郁证的经典名方，最早出现于金元时代医家朱丹溪的《丹溪心法·六郁》［10］。全方仅由香附、川芎、桅子、苍术和神曲五药组成，主治气、血、痰、火、湿、食六郁。五种药物相互配合，以“五药化六郁”。全方配伍严谨，是行气解郁的著名方剂［11］。费伯雄在《医方论·越鞠丸》中言［12］：“凡郁病必先气病，气得流通，郁于何有？”这充分认可朱老对郁病病因的概括，也说明了越鞠丸作为理气剂对郁证的治疗效果将十分显著。对于越鞠丸方义的解析，吴谦在《医宗金鉴·删补名医方论》论道［13］：“故用香附以开气郁，苍术以除湿郁，抚芎以行血郁，山栀以清火郁，神曲以消食郁，此朱震亨因五郁之法，而变通者也。五药相须，共收五郁之效。”

从临床报告看［14］，后世医家将该方广泛运用于临床各科的治疗，如内科、外科、妇科、儿科、肿瘤科、感染科等，且都取得较好的疗效。如汤景霞［15］临床运用越鞠丸治疗抑郁症患者，取得了较为显著的疗效。朱丹丹［16］在运用越鞠丸治疗抑郁症的临床随机双盲对照实验中提示越鞠丸实验组的疗效明显，证明其治疗抑郁症作用较好。随着对越鞠丸的广泛使用和深入研究，它在抗抑郁方面的优势也逐渐被发掘出来。其中最令人欣喜的是其表现出类似氯胺酮的快速抗抑郁功效。例如，夏宝妹等［17］对产后抑郁症小鼠模型的研究发现，越鞠丸组与氯胺酮组作用起效时间与效果无明显差异，表明越鞠丸具有与氯胺酮相类似的快速抗抑郁作用。任荔等［18］通过以氯胺酮为参照的中药快速抗抑郁研究发现，越鞠丸对抑郁模型具有类似甚至超越氯胺酮的快速与持久的抗抑郁作用。周欣等［19］对中药快速抗抑郁研究结果表明，经临床验证，越鞠丸具有与氯胺酮相似的快速抗抑郁作用，单次给予越鞠丸也可快速改善抑郁症状。Tang等［20］在评估越鞠丸和氯胺酮快速抗抑郁作用实验中发现氯胺酮和越鞠丸均能迅速逆转CMS暴露小鼠的抑郁样反应，并且首次证明了越鞠丸在恢复体重方面比氯胺酮效果更好。

3 越鞠丸抗抑郁作用机制

3.1 单胺类神经递质假说 单胺类神经递质主要有：5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）和肾上腺素等，其中5-HT与抑郁症的关系最为密切。5-羟色胺又称为血清素，参与机体情感、睡眠、记忆、食欲及性功能调节，在抑郁症的发病过程中具有十分重要的作用，5-HT的降低是引起抑郁的原因之一［21］。李蓉［22］通过临床对比实验发现，越鞠丸具有与多虑平相似的抗抑郁功效，主要是通过提高患者体内5-HT含量发挥作用。闰东升等［23］通过观察越鞠丸对慢性轻度不可预见性的抑郁小鼠模型的作用，发现越鞠丸治疗抑郁症原因是提高了抑郁症模型小鼠脑组织中的5-HT含量。在其另一实验中，通过越鞠丸组与阿米替林组对提高小鼠脑内5-HT含量的对比发现两组无明显差异，说明越鞠丸在提高5-HT含量的功效上与阿米替林相当。刘丽军［24］实验研究显示，抑郁模型组大鼠下丘脑中5-HT、NE含量与正常对照组相比均明显降低，在给予越鞠丸后含量明显升高，模型大鼠抑郁行为得到改善。提示单胺类神经递质的变化与抑郁症的发病相关，同时进一步验证了单胺类神经递质假说的可能性。

3.2 细胞自噬假说 细胞自噬是维持机体稳态的重要机制之一，它广泛存在于真核细胞中。细胞自噬与应激反应有关，和抑郁症有着密切联系［25］，主要通过激活调控P13K/AKT/mTOR通路发挥抗抑郁作用［26］。有临床研究发现抑郁症患者血液中自噬基因表达较常人有所增强［27］。薛文达等［28］研究显示，越鞠丸具有较强的抗抑郁功效，可通过激活mTOR磷酸化减轻抑郁小鼠症状。陆林玉等研究［29］发现给予越鞠丸的实验组mTOR磷酸化水平升高，自噬相关蛋白LC-3和Beclin-1表达被抑制，说明越鞠丸可能是通过激活mTOR的磷酸化阻断神经细胞过度自噬，从而发挥抗抑郁的作用。

3.3 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴假说 下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）轴可以通过激活下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），进而刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），最终促进皮质醇的分泌，发挥调节情绪的作用［30］。ACTH和皮质醇作为HPA轴的重要组成部分，能够很好地反映HPA轴的功能状态，因此临床上抑郁症患者可见血中皮质醇升高等HPA轴功能亢进表现。当机体处于高压状态时，HPA轴的过度激活是抑郁发生的重要原因［31］。CAI现有研究［32］亦表明抑郁症的发生与 HPA 轴功能改变有着不可分割的联系。刘丽军研究结果表明［33］，越鞠丸可通过降低血浆ACTH含量和皮质醇含量，从而降低HPA轴的亢进程度而发挥抗抑郁作用。

3.4 神经营养假说 脑源性神经营养因子（ brain derived neurotrophic factor ， BDNF）［34］是在脑内合成的一种蛋白质，具有维持神经存活，促进神经突触生长的作用，广泛分布于中枢神经系统内，主要是海马、皮质、基底前脑和纹状体［35］。BDNF与抑郁症的关系密切，是抗抑郁药物治疗的重要靶位，若BDNF缺乏则可能导致抑郁症的发生［36］。现有研究亦表明［37］在抑郁症患者血清中可检测到BDNF水平显著下降。Xue［38］的研究发现，越鞠丸通过提高脑内BDNF含量发挥与氯胺酮相似的快速抗抑郁疗效。张煜萱［39］研究中治疗组血清BNDF水平升高程度优于对照组，表明越鞠丸可通过增加BDNF表达显著改善抑郁症状。

4 小结与展望

越鞠丸作为治郁名方，既有中医药作用稳定、副作用小的优点，又有氯胺酮快速抗抑郁的特点，因而在抑郁症治疗上具有巨大优势。随着对越鞠丸研究的不断深入，人们对于越鞠丸快速抗抑郁的机制也有了更深的了解，它的功效和优势在临床上和基础研究中得到了充分的认可，因此越鞠丸有着极高的研究价值。朱丹溪在《丹溪心法》中明确提出“凡郁皆在中焦”，然而后世医家从中焦脾胃角度研究越鞠丸的作用机理鲜见，历版方剂学教材上亦把该方列入理气剂。因此，从中焦脾胃角度探讨越鞠丸治疗抑郁的作用机制，或许可进一步挖掘越鞠丸的应用价值。