奥卡西平联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫临床观察

王景立，杨 芳，张红阳

癫痫是儿童时期常见的神经系统慢性疾病[1]，由于患儿脑部神经元阵发性或同步过度放电，导致大脑功能失调[2]，从而出现反复惊厥发作，久而久之，神经元受损，严重影响患儿认知功能，不利于其正常成长发育。目前可用于小儿的抗癫痫药物有氨己烯酸、奥卡西平、苯巴比妥、左乙拉西坦、丙戊酸等[3]，而癫痫类型不同，药物选用也不同。其中奥卡西平和左乙拉西坦均为新型抗癫痫药[4]，且均有较广泛的应用。奥卡西平临床疗效可，但对患儿认知功能及中枢神经系统功能的改善不明显，且可出现低钠血症、骨髓抑制、加重肌阵挛及癫痫发作等不良反应[5]。本研究选取我院儿科2017年1月—2018年12月收治的癫痫患儿78例作为研究对象，探讨奥卡西平联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫的临床疗效及对认知功能、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 本组癫痫患儿78例，按治疗方案分为观察组和对照组各39例。对照组男16例，女23例，年龄4～10(6.91±1.82)岁，病程0.5～7(2.27±0.74)年；治疗前癫痫发作频率1～5(2.70±0.88)次/年；治疗前癫痫发作时间1～3.5(2.07±0.48)h/次；其中单纯局限性发作11例，复杂局限性发作16例，强直性发作和继发性全身性发作各6例。观察组男20例，女19例，年龄4～12(7.66±1.96)岁，病程0.75～9(2.64±0.94)年；治疗前癫痫发作频率1～5(2.90±0.93)次/年；治疗前癫痫发作时间每次1.5～3(2.11±0.32)h；其中单纯局限性发作9例，复杂局限性发作15例，强直性发作10例，继发性全身性发作5例。2组性别、年龄、病程等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：根据临床表现、脑电图等检查，均符合第7版《实用儿科学》小儿癫痫诊断标准[6]；年龄4～12岁，就诊前未曾行抗癫痫相关治疗；所有患儿临床及随诊资料完整，且家属均签署知情同意书；本研究已通过医院伦理委员会批准。排除标准：合并其他神经系统、心血管系统、血液系统、免疫系统等严重疾病者；合并严重精神疾病、遗传代谢病、中枢神经系统疾病者；有相关药物使用禁忌证。

1.3治疗方法 2组均予以提高免疫力、对症支持治疗等常规治疗[7]，予奥卡西平片(仁澳，北京四环制药有限公司，国药准字H20051518)治疗：起始剂量8 mg/(kg·d)，分2次口服，根据临床疗效酌情加量，加量为每周10 mg/(kg·d)，直至最小有效剂量，最大剂量可至60 mg/(kg·d)。观察组在此基础上加左乙拉西坦片(开浦兰，浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20143178)治疗：起始剂量20 mg/(kg·d)，分2次给药，每2周以10 mg/(kg·d)剂量递增，直至达到最小有效剂量，最大剂量60 mg/(kg·d)。2组均治疗16周后复查。

1.4评价标准

1.4.1临床疗效：所有患者治疗后随访16周，通过发作频率评估患儿临床疗效，发作频率改善率=(1-治疗16周后发作频率/治疗前12周平均发作频率)×100%，分为临床控制、显效、有效、无效[8]。临床控制：发作频率改善率为100%；显效：发作频率改善率≥75%；有效：发作频率改善率为50%～75%；无效：发作频率改善率<50%。临床总有效率=(临床控制+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2认知功能：使用中国修订的韦氏儿童智力量表(WLSC-CR)[9]对患儿的认知功能进行评估，该量表包括语言量表和操作量表。计算每个患儿治疗前和治疗后的语言量表分值(语言智商VIQ)、操作量表分值(操作智商PIQ)及总分值(总智商FIQ)。

1.4.3GFAP、S-100β蛋白水平：抽取患儿外周静脉血，采用酶联免疫吸附试验(试剂盒由苏州江莱生物研究所提供)检测患儿治疗前后的GFAP，采用S-100β蛋白放射免疫(试剂盒由上海钰博生物科技有限公司提供)检测患儿S-100β蛋白水平，严格按照试剂盒说明书进行。

1.4.4不良反应：观察治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组小儿癫痫临床疗效比较[例(%)]

注：2组均给予常规和奥卡西平治疗，观察组在此基础上加左乙拉西坦片；与对照组比较，aP<0.05

2.2认知功能变化 2组治疗后VIQ、PIQ、FIQ分值均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3治疗前后GFAP、S-100β水平 2组治疗前GFAP、S-100β水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后GFAP、S-100β水平低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 2组小儿癫痫治疗前后WLSC-CR评分比较分)

注：WLSC-CR为韦氏儿童智力量表；2组均给予常规和奥卡西平治疗，观察组在此基础上加左乙拉西坦片；VIQ为语言智商， PIQ为操作智商，FIQ为总智商；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

表3 2组小儿癫痫治疗前后GFAP、S-100β水平比较

注：2组均给予常规和奥卡西平治疗，观察组在此基础上加左乙拉西坦片；GFAP为胶质纤维酸性蛋白；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.4不良反应发生情况 对照组发生不良反应11例(28.21%)，其中恶心、呕吐、腹泻等消化道反应4例，头晕、嗜睡等神经系统症状3例，认知功能下降、白细胞减少、肝功能异常及轻微皮疹各1例。观察组发生不良反应8例(20.51%)，其中呕吐、腹泻等消化道症状3例，兴奋易激惹等症及血小板减少、白细胞减少等血液系统损伤症状各2例，轻微皮疹症状1例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

癫痫是儿童时期常见的一种病因复杂、反复发作、阵发性、暂时性脑功能紊乱神经系统综合征[10]，多表现为反复发作的肌肉抽搐、意识、感觉及情感等方面短暂异常，具有突发突止、周期性特点[11]。本病分为原发性癫痫和继发性癫痫，部分原发性癫痫不会对患儿的智力、认知功能造成较大的影响，但肌阵挛大发作等较严重的癫痫发作会对中枢神经系统造成一定的损伤，导致不同程度的智力障碍。因此在小儿癫痫的治疗中，在控制病情的同时，保护中枢神经系统功能、提高认知功能亦非常重要。抗癫痫治疗需要长期、规律用药，直至达到病情控制、脑电图无明显异常放电方可[12]，而在此治疗阶段，正是小儿智力发育极为重要的时段，因此，选用疗效好、有利于患儿认知功能及中枢神经系统功能恢复的药物十分必要。

奥卡西平是常用于局限性癫痫发作的抗癫痫药，可对脑细胞电压依赖性钠通道进行阻断，阻止脑部异常放电的散布[13]。奥卡西平是卡马西平的10-酮基衍生物，在机体内代谢可形成单羟基衍生物。有研究表明，奥卡西平及其代谢物均可作用于钠、钾、钙离子通道，对大脑皮质的运动产生高度选择性抑制作用[14]。本品口服吸收迅速、生物利用度高，多用于癫痫复杂部分性发作和全身强直阵挛性发作，同时可辅助治疗难治型癫痫[15]。奥卡西平常见的不良反应有嗜睡、头痛、头晕、复视等，亦可出现视力模糊、消化不良、皮疹、协调障碍等症，不良反应发生率较高，有>10%的患者可出现上述表现。本品临床疗效与卡马西平相似，主要用于对卡马西平有过敏反应的患者。左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物[16]，机制尚不清楚，研究试验表明其可对海马癫痫样突发放电具有抑制作用[17]，但并不影响正常神经元活动，因此，考虑可能对癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播有选择性抑制。本药经胃肠道吸收、生物利用度可达95%[18]。儿童服用本品可出现嗜睡、敌意、神经质、易激惹等神经系统症状，亦可出现血液系统、淋巴结系统等的异常变化。有研究表明，左乙拉西坦能显著改善患者认知功能，减轻神经系统损伤状况[19-20]。

GFAP是中枢神经系统发育过程中的特异性标志物，在脑神经异常放电时显著升高，S-100β蛋白中枢神经系统的神经特异性蛋白，二者水平升高均可提示神经系统损伤。本研究结果表明，2组治疗后GFAP、S-100β水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，提示奥卡西平联合左乙拉西坦更有利于改善神经系统功能。2组治疗后VIQ、PIQ、FIQ分值较治疗前升高，观察组高于对照组，提示二药联合可更有效地提高患儿认知功能。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，不良反应发生率低于对照组。提示奥卡西平联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫效果更好，不增加不良反应。

综上所述，奥卡西平联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫相较于单一奥卡西平治疗，血清GFAP及S-100β蛋白水平显著降低，患儿的认知功能可得到更有效的提高，临床疗效好，不良反应发生率与奥卡西平单药相当，值得临床推广应用。