Kounis综合征研究进展

2020-02-12贠利新

吉林医学 2020年11期

贠利新

(广西医科大学第二附属医院心内科，广西南宁 530007)

库尼斯综合征(Kounis syndrome,KS)是一种由药物、食物、环境和其他诱因引起的过敏性心肌缺血综合征。主要表现为冠状动脉痉挛、急性心肌梗死和支架内血栓形成，伴有嗜酸性粒细胞和(或)肥大细胞浸润。KS并不罕见，但却容易漏诊，因此，本文对该病的流行病学、发病机制、临床表现、诊断与治疗及并发症等综述如下。

1 KS的发展史

早在70多年前就有文献报道了与过敏反应或类过敏反应相关的心血管症状或体征[1]。1938年，尤金·克拉克报道了一位年轻患者在接受大剂量抗肺炎球菌血清治疗后发生过敏性动脉炎和心脏炎[2]；1950年Pfister和Plice报道了第一例使用青霉素致继发性荨麻疹合并急性心肌梗死的病例[3]。1991年Kounis和Zavras首次将这种继发于过敏反应的冠脉痉挛甚至急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)的综合征称为过敏性心绞痛综合征，也称KS[4]。

1995年Kovanen等人研究发现，冠状动脉斑块侵蚀或破裂部位肥大细胞脱颗粒程度明显高于邻近区域或较远的未受影响区域(200∶1)[5]，说明肥大细胞中的胶原蛋白降解酶可能导致斑块侵蚀和(或)破裂。1998年，Braunwald指出过敏反应中的炎性介质如组胺和白三烯作用于冠状动脉平滑肌可引起血管痉挛性心绞痛[6]。最后，在2015年，Lippi和他的同事发现，在急诊科就诊的过敏反应、血管性水肿、荨麻疹和荨麻疹-血管性水肿患者中，肌钙蛋白Ⅰ水平明显高于健康对照组[7]，这表明心脏，尤其是冠状动脉可能是过敏反应的主要靶点。

近年来过敏反应无处不在，KS的发病率也越来越高。据文献报道，KS的年发病率为十万分之7.9～9.6，病死率为0.0001%[8]；任何年龄人群均可发生KS，但好发人群以40～70岁为主，占68%[9]。也研究表明在急诊科就诊的过敏患者中，KS的发病率为3.4%；在住院患者中，KS的发病率为十万分之19.4[10]。

2 病因与机制

KS的危险因素包括过敏史、高血压、高血脂、糖尿病和吸烟等[11]。目前已发现了众多引发KS的病因，包括疾病、环境、食物、药物因素等。疾病因素包括血管性水肿、支气管哮喘、血管炎、食物变态反应、花粉症、特发性过敏反应、肥大细胞增多症等。环境因素包括植物割伤、膜翅目昆虫叮咬、海蜇蜇伤、乳胶、粟、食用贝壳、蛇毒、柴油气味等。食物因素包括贝壳鱼、金枪鱼、咸鱼、生凤尾鱼、猕猴桃等。药物因素包括镇痛药、麻醉剂、抗生素、抗肿瘤药物、非甾体类消炎药、对比剂、糖皮质激素、质子泵抑制剂、心血管药物等[9,12-13]。其中最常见的病因是抗生素(27.4%)，其次是昆虫叮咬(23.4%)[9,12]。

KS的发病机制为过敏反应引起肥大细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞活化，合成、释放炎症介质，包括组胺、中性蛋白酶、花生四烯酸产物、血小板活化因子及肝素等，导致周围血管扩张、血压降低、冠状动脉血流下降、心律失常、冠脉痉挛、冠脉粥样斑块糜烂、破裂或冠脉支架内血栓形成[14-16]。

组胺可诱导冠状动脉收缩，激活血小板；中性蛋白酶可引起斑块侵蚀和断裂；肝素的抗凝作用可引起血栓的不稳定和成熟；白三烯是强有力的血管收缩剂，上述介质均可导致冠脉痉挛、斑块糜烂或破裂，从而导致心绞痛甚至AMI[9,17]。另外，研究发现心脏病患者的冠脉斑块上的肥大细胞数量是健康人群的200倍，它们优先占据冠脉斑块的位置，当机体致敏时，过敏毒素(C3a,C5a)激活冠脉上的肥大细胞，肥大细胞进行脱颗粒产生炎症介质，导致冠脉痉挛[9,12,14-15]。

3 临床特点

KS的临床表现主要包括两方面，一方面是急性冠脉病变相关表现，如胸痛、呼吸困难、心悸、晕厥、大汗、心动过速、面色苍白、四肢厥冷等，其中胸痛最常见，占86.6%；另一方面是急性过敏的表现，如皮疹、皮肤瘙痒、恶心等[9,15-16]。有时急性冠脉病变可出现急性肺水肿；另外，严重的过敏反应可引起严重的低血压甚至休克[9,15]。和临床表现相对应，辅助检查也包括两方面：一方面为急性冠脉事件的表现，如心电图ST压低或抬高、T波低平或倒置、QT间期延长、异常Q波，心肌酶(CK、CK-MB)和肌钙蛋白I或T升高等；另一方面为过敏相关的表现，如IgE、嗜酸性粒细胞、组胺、花生四烯酸、血栓素、白三烯、前列腺素、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INF)、白细胞介素-6 (IL6)升高等[10,12]。

4 诊断及分型

KS的诊断包括过敏的诊断和急性冠脉事件的诊断。具体诊断要点应包括以下几点：有明确的病因和诱因；具有急性过敏表现；重复接触过敏原后复发；明确诊断的急性心肌缺血的心脏表现；排除其他病因[16]。

KS可分为3型。Ⅰ型最常见，占72.6%，是指急性过敏反应导致冠脉痉挛，此类患者一般无冠脉疾病，心肌酶和肌钙蛋白正常，若患者的心肌酶和肌钙蛋白升高则提示冠状动脉痉挛发展为AMI。Ⅱ型占22.3%，指存在冠状动脉粥样硬化性疾病，急性过敏引起斑块侵蚀或破裂，表现为AMI。Ⅲ型指冠脉药物支架植入后，有过敏表现，并出现支架内血栓形成[9,12,16,18]。

KS的鉴别主要是病因的鉴别，即任何可以引起冠脉病变的疾病都应该鉴别，包括Takotsubo心肌病、风湿性冠状动脉炎、梅毒性冠脉病变、川崎病所致抑或是单纯动脉粥样硬化等所导致。此外，还需和过敏所致的心肌炎相鉴别[12,14,16]。

5 治疗及预后

KS的治疗是极具有挑战性，因为它需要同时治疗心脏的症状和过敏的症状。治疗心脏方面的药物会加重过敏反应，而治疗过敏的药物也可能会加重心脏的症状[14]。

在I型KS中，仅治疗过敏即可消除症状。如糖皮质激素、H1和H2受体阻滞剂等均能够减轻或消除过敏症状。钙通道阻滞剂和硝酸盐类可以消除过敏引起的冠脉痉挛，但是钙通道阻滞剂可能引起轻微的皮疹和血管性水肿等过敏反应[14]；硝化甘油会引起低血压和心动过速；大剂量抗组胺药可引起低血压和冠脉血流障碍；因此，这些药物应该谨慎使用[12,14]。若出现过敏性休克，需要适当的液体复苏。

对于II型KS患者，主要为AMI的治疗，同时应使用糖皮质激素和抗组胺药物进行抗过敏治疗。β-受体阻滞剂会加重冠状动脉痉挛，应避免使用。虽然肾上腺素是治疗常规过敏反应的首选药物，但在KS中，肾上腺素可加重心肌缺血，延长QTc间期，引起冠状动脉痉挛和心律失常，在KS中应谨慎使用。用于缓解急性胸痛的吗啡、可待因和甲哌啶等阿片类药物在KS患者中应慎用，因为它们会导致肥大细胞大量脱颗粒，加重过敏反应[12,14-15]。

对于Ⅲ型KS患者，应采用目前的AMI治疗方案，同时紧急抽吸血栓，应对抽吸材料进行组织学检查，确保抽吸材料不会加重过敏反应[15]。一般抗组胺药物联合皮质类固醇和肥大细胞稳定剂可减轻过敏症状。当症状持续不缓解时，应通过贴片和(或)针刺皮肤试验确定过敏原，针对过敏原进行脱敏治疗，若脱敏治疗失败，则可能需要取出支架[9,12,14-15]。

影响KS的预后因素包括 KS的类型、是否存在并发症、过敏原的情况等[16]。相对来说，Ⅰ 型KS的预后最好，Ⅲ 型最差，若患者同时存在AMI并发症那预后又更差；过敏原接触越多、接触时间越长、越密切，越容易发病，预后也越差[16]。研究表明严重的并发症是罕见的，心源性休克2.3%，心脏骤停发生率为6.3%，死亡率为2.9%[9]。