肿瘤微环境对肿瘤细胞能量代谢调节的研究进展*

王子恒，杜宥呈，陈璐璐，姚佳瑜，刘沅林，刘琴琴，徐云钊**

（1 南通大学杏林学院，江苏226001；2 南通大学附属医院）

肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围生存环境的统称，主要由肿瘤细胞、非肿瘤细胞、细胞因子、生长因子以及胞外囊泡等共同组成。肿瘤细胞的生长、增殖过程不仅与自身能量代谢相关，还受到肿瘤微环境变化的共同调节，肿瘤微环境中不同类型的细胞均会对肿瘤细胞产生影响。本文就肿瘤细胞的自身能量代谢过程以及不同细胞如何对肿瘤细胞的能量代谢影响进行系统综述。

1 肿瘤细胞的能量代谢

细胞生长、分裂和存活需要能量，营养物质在糖酵解、三羧酸循环（tricarboxylic acid，TCA）和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）反应中产生能量。在常氧环境下，糖酵解过程中产生三磷酸腺苷（ATP），丙酮酸、谷氨酰胺、脂肪酸等几种碳源进入TCA 循环进行氧化磷酸化反应产生ATP。因此，正常细胞主要依靠TCA 和OXPHOS 反应作为能量来源。肿瘤细胞为了满足细胞增殖的能量需求，对经典代谢机制进行适应性重新编程，主要通过Warburg 效应，在合成代谢过程中影响肿瘤细胞的增殖，并严格调控氧化还原过程[1]。肿瘤细胞糖酵解转化为Warburg 效应主要由癌基因促进，同时受抑癌基因的抑制。某些癌基因和抑癌基因在肿瘤细胞能量代谢中起到重要作用[2]，例如P53 基因转录因子在人类肿瘤中经常发生突变，它可以调控多种靶基因，参与细胞周期、DNA 修复、凋亡等多种途径[3]。PTEN 基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsomes ten，PTEN）作为抑癌基因也是人类肿瘤中最常见的突变基因之一[4]，PTEN 缺失可以导致动物模型发生各种肿瘤，与PTEN 突变产生的人类肿瘤相似[5-6]。PTEN 基因亦参与调控细胞周期、DNA 修复、凋亡等多种途径。

2 肿瘤微环境对肿瘤细胞能量代谢的影响

肿瘤相关代谢重编程不仅受肿瘤细胞的影响，还受到非肿瘤细胞及细胞因子、生长因子、非肿瘤细胞分泌的胞外囊泡等组成的肿瘤微环境的影响。肿瘤微环境的重要组成成分非肿瘤细胞主要分为肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），肿瘤相关内皮细胞（CAECs）、间充质干细胞（MSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、树突状细胞（DC）、骨髓衍生的肿瘤抑制细胞（MDSCs）、传统 CD4+、CD8+、调节性 T 细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK）等，其中MSCs 包括骨髓来源 MSCs 和肿瘤相关 MSCs（CA-MSCs）。上述细胞群对肿瘤细胞的能量代谢都有不同影响。

2.1 肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）对肿瘤细胞代谢的影响 CAFs 具有显著的促肿瘤作用[7-8]，且影响肿瘤细胞自分泌和旁分泌作用。有研究发现在原癌基因引起的胰腺肿瘤中，CAFs 可以诱导肿瘤细胞表观遗传和能量代谢变化，促进肿瘤进展[9]。另外，CAFs来源的细胞因子通过增加细胞膜结合的葡萄糖转运蛋白（glucose transporters，GLUT）表达，提高乳腺癌细胞对葡萄糖的摄取[10]。CAFs 对肿瘤的生长和维持有多种作用，既抑制免疫细胞进入肿瘤微环境，又抑制其在肿瘤中的功能[11]。CAFs 糖酵解产生的乳酸及其他代谢产物可以被肿瘤细胞吸收，进一步增加肿瘤细胞的致癌潜能[12]。

2.2 肿瘤相关内皮细胞（CAECs）对肿瘤细胞代谢的影响 CAECs 具有高度增殖和迁移能力，同时可以激活糖酵解机制，以支持其能量需要[13]。肿瘤微环境中乳酸浓度升高往往会导致肿瘤的快速进展，该过程主要是通过增强白细胞介素-8（IL-8）/CXC 趋化因子配体8（CXCL8）信号通路调控CAECs，并促进血管生成，最终促进肿瘤的发展。Polet 等[14]发现抑制IL-8/CXCL8 表达后，乳酸能激活IL-8/CXCL8 信号通路，并在CAECs 促血管生成中起重要作用。此外，肿瘤细胞代谢产生的乳酸对肿瘤血管系统的发育也有较大影响，可促使CAECs 增加血管内皮生长因子（VEGF）的分泌。

2.3 肿瘤相关免疫细胞对肿瘤细胞代谢的影响 葡萄糖代谢对免疫细胞的增殖和功能发挥至关重要的作用，糖酵解不仅快速提供能量，而且能调控干扰素γ（IFNγ）的产生以及效应T 细胞的功能[15]。了解肿瘤微环境中复杂的代谢相互作用不仅可以明确肿瘤的发生发展过程，而且可以通过调节肿瘤相关免疫细胞的功能来控制癌症[16]。已有研究表明，肿瘤细胞的快速增殖限制T 细胞获得葡萄糖，促使T 细胞代谢途径的转换，在侵袭性实体肿瘤中存活的CD8+T 细胞的葡萄糖代谢途径转变为脂质代谢[17]。然而，这种转变为脂质代谢在实体肿瘤生长过程中并不常见。肿瘤细胞需氧糖酵解增加，导致乳酸积累，对T 细胞增殖和功能也有不利影响。总之，免疫系统对肿瘤的发展既有抑制作用也有促进作用，两者的平衡状态决定了肿瘤的生长和进展[18]。

3 肿瘤干细胞的能量代谢

在低分化肿瘤中存在少量肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs），CSCs 具有自我更新、分化和促进继发性化学耐药性肿瘤发展的能力[19-20]。在初始抗肿瘤治疗后残留的CSCs 往往是肿瘤复发和转移的主要原因，进一步研究CSCs 对寻找有效的肿瘤控制和治疗方法至关重要[21-22]。目前肿瘤治疗的目标是抑制肿瘤细胞的快速增殖，消除肿瘤负荷和减轻症状。由于CSCs“静止”表型，通常对标准肿瘤治疗耐药，无法完全消除，残存的CSCs 可导致肿瘤复发和转移。

与主要依赖OXPHOS 的分化良好的肿瘤细胞相比，CSCs 具有更强的糖酵解表型[23-25]。最近一项关于肺癌和卵巢癌的研究表明，具有高端粒酶活性的一代CSCs 表现出较强的糖酵解能力和OXPHOS 反应能力[26]。这些特殊亚型的CSCs 不仅线粒体质量增加，还表现出细胞增殖和迁移能力增强，这些能力可被经典的糖酵解抑制剂和线粒体生物原生成抑制剂阻断，因此这些亚型的CSCs 存在代谢的可塑性或代谢异质性。CSCs 能量代谢异质性会对肿瘤微环境产生影响，并最终调控肿瘤细胞的能量代谢，对肿瘤的发生发展产生影响[27-29]。

4 肿瘤微环境对肿瘤干细胞能量代谢的影响

4.1 肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）对肿瘤干细胞代谢的影响 肿瘤细胞能量代谢过程能促进CSCs 与周围的CAFs 的相互作用，CAFs 为CSCs 的自我更新、侵袭和转移提供足够能量。研究表明，在肿瘤微环境中普遍存在肿瘤代谢产物乳酸，乳酸主要通过单羧酸转运体家族（monocarboxylatetransporter，MCT）排出细胞，肿瘤细胞、CSCs 和 CAFs 表达不同类型MCTs，具有上皮细胞样表型CSCs 表达MCT-1，而CAFs 和其他非CSC 肿瘤细胞表达MCT-4[30]。低氧状态下CAFs、肿瘤细胞产生的乳酸通过MCT-4 排出，然后被表达MCT-1 的上皮细胞样CSCs 吸收作为能量代谢的底物[31]。

4.2 肿瘤相关内皮细胞（CAECs）对肿瘤干细胞代谢的影响 肿瘤进展过程中一项重要步骤是在肿瘤微环境中招募内皮祖细胞，进而分化为血管，为肿瘤提供氧和营养物质[32]。为了更快生成ATP，糖酵解是CAECs 形成的首选途径[13，33]。CSCs 分化成内皮细胞的过程称为血管拟态，需要依赖血管内皮生长因子（VEGF）信号通路[34-35]，VEGF 在调控 CSCs 维持血管特性方面起着重要作用。VEGF 主要通过激活糖酵解途径支持血管生成，而内皮细胞糖酵解途径中PFKFB3 基因的下调抑制糖酵解途径，降低血管生成的效率。鉴于VEGF 在血管生成中的重要作用，已成为许多抗血管生成治疗的靶点[36]。

4.3 肿瘤相关免疫细胞对肿瘤干细胞代谢的影响 肿瘤相关免疫细胞对进展性肿瘤既有抑制作用，又有促进作用，两者平衡状态决定肿瘤的发展。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是一种天然免疫细胞，在肿瘤微环境中大量存在，在肿瘤发生中发挥双刃剑作用[37]。在炎性肿瘤微环境下，TAMs 表型从M1 型（肿瘤杀伤表型）转变为M2 型（肿瘤促进表型）[38-39]，细胞能量代谢的变化对TAMs 从M1 向M2 状态的极化至关重要。M1 型巨噬细胞在缺氧状态下通过高糖酵解和释放乳酸维持生存，而M2 巨噬细胞通过OXPHOS 维持能量需求[38-39]。一方面，CSCs 诱导TAMs 产生M2 表型，并在化疗过程中阻断CD8+T细胞的抗肿瘤作用，诱导M2 型巨噬细胞分泌肿瘤细胞集落刺激因子、转化生长因子-β（TGF-β)、VEGF 和趋化因子配体；另一方面，M2 型巨噬细胞能 分 泌 IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF， 通 过 激 活STAT3/NFκB 信号途径促进CSCs 自我更新，从而增加CSCs 的数量、肿瘤原性和耐药性。这些途径的激活诱导细胞因子的产生和进一步募集M2 型巨噬细胞，导致肿瘤微环境更利于CSCs 的侵袭和迁移[40]。

5 展 望

本文综述了肿瘤微环境对肿瘤细胞以及肿瘤干细胞能量代谢变化的调节，然而目前尚不清楚能量代谢改变是否与耐药肿瘤表型有关，致癌基因/抑癌基因与化疗诱导的微环境改变相结合是否是驱动这种能量代谢适应的相关因素。因此，针对与肿瘤复发和患者总体生存相关的肿瘤细胞和CSCs 的能量代谢特征，需要仔细考虑不同肿瘤细胞的耐药表型、微环境的驱动影响等因素，并同时考虑TME 诱导的肿瘤细胞代谢可塑性，以及耐药性CSCs 代谢表型的变化等内容[41-42，23]。基于上述内容，设计相关治疗方法对TME 相关能量代谢产生影响，抑制肿瘤细胞的发生发展，以期取得更好的临床疗效，最终提高患者的生存率，改善生存质量。