生长激素与脂肪组织及脂肪因子的关系研究

曹 棨 综述，米 佳 审校

广西壮族自治区南宁市第一人民医院儿科，广西南宁 530010

生长激素(GH)是一种蛋白质激素，可促进蛋白质合成及脂肪分解，并抑制糖异生，从而参与机体的生长发育及免疫等多种生理过程，是多功能的细胞因子激素。GH缺乏可出现血脂代谢紊乱，引起机体脂肪异常分布，体脂含量上升。相反，GH水平升高，体脂含量减少。因此，GH可促进脂肪组织分解。近年来，GH与脂肪组织的关系研究较多，本文就GH与脂肪组织的关系进行综述。

1 GH概述

GH主要由脑垂体前叶合成、储存及分泌，其编码基因位于17q22-24，由191个氨基酸残基组成。GH与靶细胞膜表面的GH受体(GHR)结合，诱导受体构象发生改变，激活GHR介导的信号转导，将信号从细胞外传入细胞内，从而调节糖、脂肪及蛋白质代谢，调控机体的生长发育和代谢功能。

GH与二聚化的GHR结合诱导受体发生构象变化，从而活化与激活信号介导的一系列生物学作用。由于GHR不具有酪氨酸激酶活性，需要非受体酪氨酸激酶介导其发挥生理作用[1]，其中JAK家族是非受体酪氨酸激酶的重要成员之一。GH与GHR结合后聚集JAK2，使GHR磷酸化，激活下游信号通路，包括STAT通路、MAPK通路、PI3K通路和PKC通路[2-3]。其中研究较多的为JAK2-STAT信号通路，该通路通过激活JAK2磷酸化信号传导子及转录激活子STAT，随后磷酸化的STAT与GHR分离，形成二聚体转移到细胞核内，与靶基因启动子结合，启动目的基因的转录及表达[4]，其中活化的STAT5a和STATb可促进包括胰岛素样生长因子1 (IGF-1)在内的多个靶基因的转录，从而调控组织细胞的增殖及代谢。

GH与脂肪代谢密切相关，研究表明，GH缺乏可导致人体脂肪含量增加[5]，给予GH治疗后，机体脂肪含量下降[6]。GH缺乏的患儿其脂肪含量异常增加，且以内脏脂肪增加显著，并与GH的缺乏程度有关[7]。有研究发现，应用GH治疗1年后，机体脂肪含量减少15%，而瘦体质量增加40%[8]。因此，GH与机体脂肪含量密切相关，可促进脂肪的分解。

2 脂肪组织

脂肪组织包括脂肪细胞、内皮细胞、巨噬细胞、前脂肪细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等。脂肪细胞是脂肪组织的重要组成部分，占脂肪组织的90%。脂肪组织可分为白色脂肪(WAT)和棕色脂肪(BAT)，这两种脂肪组织的脂肪细胞数量、细胞组成、细胞来源和功能各不相同。WAT的细胞数目远多于BAT。BAT来源于轴旁中胚层(Myf5阳性祖细胞)[9]；此外，在肾上腺素的刺激下可使来源于侧板中胚层(即Myf5阴性祖细胞)的WAT转化为BAT，这部分细胞即为米色脂肪[10]。WAT细胞富含脂滴，占细胞体积的90%以上，以三酰甘油的形式储存能量，BAT脂肪细胞包含许多小脂滴、细胞质和细胞器，其中包括多嵴线粒体[11]。由于线粒体上的差异，钾离子通道K3(KCNK3)、解偶联蛋白1(UCP1)和线粒体肌酸激酶1(CKMT1)在BAT中表达，而在WAT中不表达。WAT是储能组织，通过分泌细胞因子和激素调节机体能量代谢，体内WAT堆积过多可引起肥胖和肥胖相关性疾病。而BAT是耗能组织，参与非寒战性产热和食物诱导性产热。二者共同维持机体能量的代谢平衡。

脂肪组织是重要的内分泌器官，可以分泌瘦素、内脂素、脂联素等脂肪因子及炎性因子，其新陈代谢受到多种激素调节。瘦素可促进BAT对糖的利用，并抑制WAT的糖代谢。雌激素缺乏导致BAT生成UCP1减少及WAT生成UCP2减少，从而抑制机体氧化磷酸化。GH可促进WAT生成UCP2同时降低BAT表达UCP1，调节机体产能，并影响机体脂肪代谢[11]。

3 GH与脂肪组织

3.1不同部位脂肪组织与GH 机体不同部位的脂肪含量不同，可能由于不同部位的脂肪组织对激素的敏感性不同，引起脂肪组织的差异性蓄积。研究表明，GH缺乏的患儿体脂含量异常增加，且内脏脂肪增加显著[7]；肢端肥大症患者机体脂肪含量下降，其中内脏脂肪显著减少[12]。给予GH缺乏的患者GH[0.013～0.026 mg/(kg·d)]治疗26周后，总脂肪含量减少了9.4%，皮下脂肪减少13%，而内脏脂肪减少达到30%[13]。莱伦氏综合征患者皮下和腹部脂肪明显增加，并且皮下脂肪增加最明显[14]；去除GHR基因(GHR-/-)和表达GH拮抗剂(GHA)的小鼠，其脂肪含量显著增加，且大部分脂肪蓄积在皮下组织[15]。相反，GH转基因(bGH)小鼠的体脂含量减少，其皮下脂肪减少更为显著[16]。给予4种不同剂量的GH对肥胖小鼠进行皮下注射6周，发现小鼠皮下和肠系膜脂肪组织对GH治疗最敏感，且呈剂量依赖性[17]。以上研究显示，不同部位脂肪组织对GH的敏感性不同，以皮下脂肪组织对GH的敏感性最高，其次为内脏脂肪组织。当GH减少，皮下脂肪增加最明显，其次为内脏脂肪；相反，当GH水平较高，皮下脂肪减少最显著。

3.2GH对脂肪细胞的影响 GH或IGF-1是前脂肪细胞增殖和分化的重要激素。不同部位脂肪组织的前脂肪细胞对GH的反应不同[18]。从去除GHR-/-小鼠的卵巢中分离前脂肪细胞，其前脂肪细胞的增殖分化明显受到抑制；而分别从GHR-/-小鼠与野生小鼠的皮下分离前脂肪细胞，两者前脂肪细胞的增殖分化程度相同[19]。以上结果表明，GH对不同部位脂肪组织前脂肪细胞的增殖分化能力影响不同。同时，有研究显示，GH通过Wnt/β-catenin信号通路影响脂肪干细胞的形成，促进GHR-/-小鼠的皮下脂肪干细胞生成，而抑制bGH小鼠皮下脂肪干细胞的生成[20]。

GH与脂肪细胞的寿命有关，将GH注入雌性小鼠体内，发现皮下和肠系膜的脂肪组织中衰老细胞的数量增加，除卵巢脂肪组织外，其他脂肪组织中细胞衰老数量增多[21]；相反，去除GHR-/-小鼠的脂肪组织中，细胞衰老数量较少[22]。因此，GH水平与脂肪组织细胞数量成反比，GH可促使除卵巢外的脂肪细胞衰老，寿命缩短，致使机体脂肪细胞数量减少；当GH减少，衰老的脂肪细胞数量减少，脂肪细胞数量增加，导致机体肥胖。

脂肪组织包含多种免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等。GH可通过调节机体免疫功能影响脂肪蓄积。BENENCIA等[16]研究发现，注射GH的小鼠皮下、附睾和肠系膜的脂肪组织对GH的敏感性不同，皮下和肠系膜脂肪组织基质血管成分(SVF)的细胞数量明显高于对照组，且肠系膜区的白细胞计数高于对照组，通过流式细胞仪分析SVF，发现皮下和肠系膜的脂肪组织中巨噬细胞和调节性T细胞水平较对照组多，而在附睾中差异无统计学意义(P>0.05)；并通过RNA测序进一步证实了注射GH的小鼠腹股沟皮下脂肪组织的T细胞水平较对照组显著增加，两组附睾区T细胞水平差异无统计学意义(P>0.05)。研究显示，在注射GH的小鼠皮下和肠系膜的脂肪组织中巨噬细胞和调节性T细胞的数量较多，而在附睾的数量较少[20]，这是否与皮下及肠系膜的脂肪组织丰富，而睾丸的脂肪组织较少有关，还有待进一步研究。GHR-/-小鼠附睾脂肪组织中巨噬细胞通过NLRP3炎性小体介导的炎性反应减少，表明GH在GHR-/-小鼠中作用减弱，巨噬细胞炎性反应程度降低[23]。GHR-/-小鼠的内脏脂肪组织中白细胞介素(IL)-6水平降低[24]。GH作用减弱使内脏脂肪组织的炎性介质减少，脂肪组织含量增加。脂肪组织中还含有嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞，目前GH与这些免疫细胞的作用机制有待进一步深入研究。

4 GH与脂肪因子

脂肪因子由脂肪细胞合成及分泌，并影响脂肪细胞的增殖、分化及代谢，而GH也可调节脂肪组织的新陈代谢，因此，GH和脂肪因子的合成及分泌有密切联系。研究发现，GH可诱导脂肪因子水平改变[22]。其中瘦素是研究最多的脂肪因子。

4.1GH与瘦素 瘦素是由WAT生成的一种细胞因子，由肥胖基因编码、167个氨基酸组成的分泌型蛋白质。瘦素通过自分泌方式发挥生理作用，通过促进三酰甘油分解，抑制脂肪酸合成酶的表达，从而抑制脂肪的合成。瘦素还可通过增加能量消耗，介导乙酸辅酶羧化酶A基因的表达，直接抑制脂肪生成。瘦素与下丘脑的食欲刺激网络相互作用控制食欲，促进脂肪代谢。对慢性胆囊炎患者的研究发现，血清瘦素水平与血清三酰甘油、总胆固醇及低密度脂蛋白的水平成正相关，其水平升高与血脂代谢紊乱有关[25]。KANEDA等[26]研究发现，血清瘦素水平与三酰甘油水平成正相关。瘦素还可参与炎性反应，当脂肪组织受到炎症刺激，血清瘦素水平增加，可通过作用于多种免疫细胞，如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞，促进炎性因子的释放；GH也可通过调节机体免疫功能影响脂肪的新陈代谢。因此，推测在脂肪组织的新陈代谢中，瘦素与GH存在密切联系。成人肢端肥大症患者体内GH水平较高，而瘦素水平降低，机体脂肪含量较少，手术治疗后瘦素水平较前升高，机体脂肪量增加[27]。单纯性肥胖儿童瘦素水平较正常儿童高，GH生物活性与健康儿童相比明显降低[28]。以上研究表明，瘦素与GH水平呈负相关，与脂肪含量呈正相关。

4.2GH与脂联素 脂联素是由脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，由apM1基因编码、244个氨基酸残基组成，在脂肪组织和细胞增殖时，由WAT生成的一种蛋白质产物。其主要生理作用是增加胰岛素敏感性，促进糖和脂类代谢，从而降低游离脂肪酸的水平。脂联素受体为AdipoR1和AdipoR2，分别通过激活5′-单磷酸腺苷(AMP)激酶和过氧化物酶体增殖物激活受体-α通路，从而调节脂类代谢[29]。激活的AdipoR1和AdipoR2可促进线粒体的生物合成，提高脂肪酸的氧化[30]，降低游离脂肪酸的水平。LUBBERS等[31]研究发现，GH水平改变可影响小鼠脂联素基因表达，GH升高，循环总脂联素和高分子量脂联素水平降低，且脂联素水平与腹股沟脂肪量呈正相关。莱伦氏综合征患者比同年龄、同性别健康儿童的总脂联素和高分子量脂联素水平升高2～3倍；脂联素促进脂肪合成，抑制脂肪分解，在肥胖体质人群中脂联素水平较瘦体质人群高；而GH水平高的人群脂肪含量较GH水平低的人群少，GH可促进脂肪分解代谢，抑制脂肪合成，其对脂肪组织的生物学作用与脂联素相反[32]。以上研究表明，GH水平高的个体较GH水平低的个体脂联素水平低，且脂肪含量少，因此，脂联素与GH呈反比，而脂肪含量呈正比。

GH与其他脂肪因子的研究较少。在肢端肥大症患者中，内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制因子、内脂素和网膜素升高，治疗后随之降低[20,33]，表明GH与内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制因子、内脂素和网膜素水平呈正比。内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制因子和内脂素与脏器脂肪细胞数量相关，是肢端肥大症患者脏器功能紊乱的生物标志物[33]。不同的研究，抵抗素与GH的研究结果可能不一致。有研究显示，GH治疗1年后，GH缺乏症的儿童抵抗素水平改变不明显，而内脂素水平较前升高[34]；MEAZZA等[35]给予GH治疗1年后，测得GH缺乏症患儿的抵抗素水平明显升高；两者研究结果的不一致，可能受到种族、环境、年龄、生活习惯等影响，因此不能得出GH与抵抗素具有相关性的结论。成纤维细胞生长因子-21水平在bGH小鼠中升高，但在GHR-/-小鼠中没有变化[36]。

5 展 望

GH对脂肪组织的代谢过程产生重要影响，与脂肪细胞的寿命密切相关，但其具体作用机制尚不明确，研究GH与脂肪组织的作用机制将有助于进一步探索脂肪组织的代谢机制，为脂代谢紊乱引起的高脂血症、心血管疾病、肥胖等及其并发症的防治提供依据。脂肪因子是一个庞大的细胞因子家族，与机体免疫、炎性反应、脂肪代谢等密切相关，目前研究发现GH与脂肪因子如瘦素、脂联素等关系密切，其他脂肪因子的研究较少，因此，研究GH与脂肪因子的相关性可为进一步阐明GH与脂肪组织的作用提供有意义的依据。