男性结肠腺癌和乳腺囊内乳头状癌多发性原发癌1 例报告

刘 威，胡 悦，陈伟光，梁 蓉，熊喜峰，李 梅

广州市红十字会医院，暨南大学医学院附属广州红十字会医院，广东广州 510220 1 乳腺科；2 病理科；3 广州市创伤外科研究所

男性乳腺癌(male breast cancer，MBC)发病率约为女性乳腺癌(female breast cancer，FBC)的1%，是一种并不多见的恶性肿瘤[1]。乳腺浸润性导管癌是MBC 最主要的病理类型，囊内乳头状癌的比例不到浸润性乳腺癌的1%[2]。因此，男性乳腺囊内乳头状癌(encapsulated papillary carcinoma，EPC)非常罕见。现报告1 例曾罹患结肠癌的男性EPC多发性原发癌(multiple primary carcinoma，MPC)病例，并结合MBC 的发病危险因素及男性EPC 的特点进行讨论。

病例资料

患者男，51 岁，有吸烟史20 年，否认饮酒史。有高血压病病史10 年余，平素服用缬沙坦氨氯地平、比索洛尔控制血压；有2 型糖尿病10 年余，平素服用二甲双胍、格列美脲控制血糖。父亲因鼻咽癌去世。

患者曾于2014 年4 月11 日入住我院。专科查体：全腹有压痛，无反跳痛，右下腹可扪及一约3 cm×2.5 cm 大小的包块，质硬，活动度差，轻压痛。2014 年4 月17 日肠镜检查病理报告：升结肠肿物活检考虑结肠黏膜腺癌。于2014 年4月22 日行右半结肠癌根治术，术后病理示：右半结肠升结肠浸润溃疡型腺癌并黏液腺癌，肿物体积4.5 cm×3.0 cm×2.0 cm，浸润肠管一周，浸润结肠壁全层，淋巴管内可见癌栓；小肠及结肠切端未见癌侵；结肠周围淋巴结未见癌转移：0/15。癌细胞免疫组化：CK7(-)，CEA(+)，CDX-2(+++)，EGFR(-)，P53(5%)，Ki-67(20%)，PgP(+)。， 术 后诊断为升结肠腺癌T4aN0M0ⅡB 期。术后恢复良好，顺利完成氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙8 次方案化疗。定期系统复查至今，未见肿瘤复发转移。

患者于2019 年3 月19 日因“发现左乳腺肿物8 个月余。”入住我院。专科查体：左乳房内上象限约10：00 方向，距乳头1 cm 处扪及一肿物，约1.5 cm×2 cm×2 cm 大小，质硬，边界清，表面光滑，活动好，无压痛，与皮肤无粘连，无胸壁固定，左乳头后方未及明显腺体；右胸壁未及明显腺体及肿物。双侧腋下及锁骨上下淋巴结未触及肿大。2019 年3 月20 日激素测定：人促黄体激素13.79 IU/L(升高)，促卵泡成熟激素41.47 IU/L(升高)，雌二醇20.35 ng/L(正常)。3 月21 日彩超：左侧乳头旁混合性占位，性质待定；右侧睾丸无回声，考虑睾丸囊肿；左侧睾丸强回声，考虑微钙化；左侧附睾头囊肿。3 月22 日MR：左乳晕后内侧囊实性病变，似与邻近导管相连，导管内乳头状瘤？结合病史需与转移瘤鉴别，建议手术病理明确。绒毛膜促性腺激素、甲状腺功能、甲状腺彩超、胸腹部CT 未见明显异常。3 月25 日行左侧乳腺单纯切除术，解剖标本见左侧乳腺肿物呈囊实性，包膜完整，边界清。术中病理：左侧乳腺肿物病变符合导管内乳头状肿瘤，部分区域肿瘤细胞不典型增生，考虑癌变可能，需待石蜡及免疫组化进一步明确诊断。石蜡病理示：左侧乳腺包裹性(囊内)乳头状癌，肿物体积约1.3 cm×0.8 cm×0.5 cm，未见神经束膜侵犯，未见明确脉管内癌栓。免疫组化：AR(++)，ER(90%+)，PR(85%+)，HER2(-)，Ki67(15%)，P63(-)，CK5/6(-)。诊断为左侧乳腺囊内乳头状癌(pTisN0M00 期)。患者术前沟通时要求行保乳手术，术中按保乳手术要求切除肿物后左侧乳房没有剩余乳腺组织，故将手术方式定为左侧乳腺单纯切除术，术后加做放疗。放疗完成开始“口服他莫昔芬10 mg，2 次/d”内分泌治疗至今，肿瘤无复发转移。

讨 论

有研究发现，雌激素过量或者雄激素缺乏可能引起MBC，尽管研究提示激素水平的异常可能在MBC 的发生中有重要作用，但睾酮水平的异常对MBC 的影响仍不确定[3]。Klinefelter's 综合征是MBC 最危险的发病因素之一[4]。各种原因引起肝硬化的患者，MBC 发病率亦明显升高，这可能是因为肝硬化患者雌激素代谢异常引起的[5]。癌症家族史是MBC 重要的发病因素，约15% ～ 20%的MBC 患者有乳腺癌或卵巢癌家族史，且常合并有BRCA1/2 基因的突变[6]。另有研究提示犹太族祖先、年龄、男性乳腺发育症、乳腺良性肿瘤病史、既往胸壁放疗史、既往睾丸病史等也是MBC 的发病危险因素[7-8]。该患者人促黄体激素和促卵泡成熟激素升高，且超声提示有睾丸囊肿，有癌症家族史，这些可能是高危发病因素。

MBC 最常见的病理类型是浸润性导管癌，约占所有MBC 的85%，而EPC 的发病率约占浸润性乳腺癌的1%[2,9]。EPC 既往被认为是导管内乳头状癌(intraductal papillary carcinoma，IPC) 的 一 个 亚型，而现在被广泛使用的名称是包裹性(囊内)乳头状癌，是非常少见的乳腺癌[10]。EPC 在临床及影像学方面并无特征性表现，主要依靠病理学诊断。而病理诊断是其难点和争议较多的地方。第4版世界卫生组织乳腺肿瘤病理与遗传学分类中正式提出EPC 的命名，将其分类为导管内乳头状病变独立的亚型[11]。部分学者认为EPC 属于低级别浸润性癌，而不是非浸润性的乳头状原位癌。EPC低倍镜下表现为被一层厚纤维被膜包绕，乳头内无肌上皮细胞存在是EPC 与导管内乳头状癌的相同之处，而EPC 与导管内乳头状癌不同之处主要表现在EPC 的导管周围并无肌上皮存在。免疫组化对于肌上皮是否缺失的判断具有重要意义。研究表明，Calponin、SMA 和P63 的表达情况对诊断有一定的意义，多数EPC 病例不表达肌上皮标记[10]。而本例P63 表达完全缺失，并经充分取材，未发现明确浸润性证据，符合EPC 的病理诊断。有研究者报道在没有明确浸润性证据存在的EPC 病例中出现腋下淋巴结转移，这些病例可能是因为没有充分的大体取材，而遗漏了局部浸润性证据[12]。虽然EPC 的诊断标准和定性(原位癌或浸润性癌)仍然具有争议，但大量临床数据证明，EPC 的预后与其他类型的原位癌或导管内乳头状癌相似。而笔者更倾向于将EPC 归为原位癌向浸润性癌进展中的灰区。目前EPC 治疗原则：若无明确浸润证据，则按照原位癌进行诊疗；若有明确的浸润，则按照浸润性乳腺癌进行诊疗[13]。

结肠癌是来源于结肠上皮的消化系统恶性肿瘤，腺癌是较为常见的病理类型[14]。其病因尚未明确，但本病的发生通常与遗传因素、行为环境因素、心理因素、肠道菌群失调、血脂代谢异常及肠道慢性炎症等密切相关[15]。该男性患者诊断升结肠癌4 年后，发现左侧乳腺囊内乳头状癌。根据患者结肠癌与乳腺癌的先后发生时间顺序，结合病理类型和免疫组化结果，考虑是MPC。MPC 较为少见，国内曾有文献报道了1 例直肠癌、乳腺癌及肝癌的三重原发癌[16]，1 例非霍奇金淋巴瘤和乳腺癌异时多原发性癌[17]，但报道的都是女性患者。另一文献报道了男性乳腺癌合并原发性肝癌的MPC[18]，而本文报道的是1 例男性EPC合并结肠癌的MPC 患者，EPC 患者占男性乳腺癌患者的比例不到1%，所以是非常罕见的病例。对于MPC 的发病机制及各原发癌之间是否存在关联，多发性原发癌患者是否更易患乳腺癌，或者乳腺癌患者是否更易患多发性原发癌，这些仍然是未解之谜，期待更多的包含乳腺癌的MPC 的报道和研究。