肝硬化肝移植手术时机的选择与研究进展

吕少诚，郎 韧，贺 强

首都医科大学附属北京朝阳医院 肝胆外科，北京 100020

肝移植自首次应用于临床以来，历经近60 年的发展，其术后5 年生存率可达70%[1]。肝移植的手术适应证主要包括各种原因所导致的肝功能衰竭、各种良性终末期肝病、先天性代谢性肝病和一定标准下的肝恶性肿瘤等[2]。其中良性终末期肝病常见的病因主要包括肝炎病毒性肝病、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等。Moon 等[3]研究表明1999 - 2017 年美国肝相关疾病(包括慢性肝病、肝硬化和原发性肝癌)的发病率和死亡率均呈逐年增加的趋势。Wang 等[4]统计推测，我国有超过4亿人口患有各种肝病，其中非酒精性脂肪性肝病约2 亿，肝炎病毒性肝病约1.1 亿，酒精性肝病约0.6 亿。上述人群肝病的发展是一个动态变化的过程，肝硬化是肝良性疾病发展至终末期肝病的中间阶段，从肝病变发展至肝硬化乃至终末期肝病的时间为5 ～ 20 年[5]。对于终末期肝病而言，肝移植手术作为唯一有效的治疗手段已得到认可。但是对于病情发展至肝硬化的患者而言，应何时采用肝移植治疗，目前尚未达成共识。如果肝移植手术实施过早一方面患者要面对免疫抑制剂所潜在的远期并发症，另一方面也会加剧供体短缺的现状；而手术实施过晚患者的围术期并发症和死亡风险也会大大增加。因此，对于肝硬化患者而言，何时实施肝移植手术不仅关系到供肝的合理分配，同时也与患者的预后密切相关。就目前国内外相关研究及指南而言，主要从以下几个方面为基础对肝硬化患者的移植手术时机进行筛选。

1 以肝硬化病程为基础的手术时机

由各种肝病发展至肝硬化的患者，最终病情都会进展至终末期肝病，其预期生存时间不超过1年[6]。对于终末期肝病患者而言，肝移植无疑是最佳治疗方案，但终末期肝病本身目前仍无严格的定义，而临床上肝硬化患者的病情发展也各不相同。虽然目前临床上对于评估终末期肝病有相应的评分标准，但都存在一定的弊端。因此，单纯以终末期肝病的概念作为肝移植的手术时机，临床上很难进行实际操作，且无法对患者的病情进行量化比较。

此外，肝硬化患者也是原发性肝癌的高危人群，其5 年累积发病率为5% ～ 30%，我国约80%的原发性肝癌患者都有肝硬化背景[7]。对于伴有肝硬化，尤其是肝功能失代偿的原发性肝癌患者而言，单纯手术切除风险大，且并未去除肝硬化基础，因此肝移植是其最佳治疗方案，但患者需满足一定的标准。欧洲肝病学会2015 版《肝移植临床实践指南》[8]中将米兰标准作为原发性肝癌的肝移植标准。我国《原发性肝癌诊疗指南》[9]中则推荐采用加州大学旧金山分校标准。此外，杭州标准、复旦标准、Up to seven 标准、东京5-5 标准等新的肝移植标准也被提出并进行临床验证[10]，尤其是杭州标准，可能更符合我国目前的国情，能使更多原发性肝癌患者受益。

2 以肝功能为基础的手术时机

肝硬化患者的病情是动态发展的过程，因此如何评估和量化肝功能，对于明确肝硬化的病程、把握肝移植的手术时机具有重要意义。目前临床评估肝功能的方法主要包括肝功能检测、吲哚箐绿清除实验、Child 分级、MELD 评分系统等，其中以Child 分级和MELD 评分与肝移植手术时机的关系最为密切。

2.1 Child 分 级 Child 分 级 标 准 最早 由Child 于1964 年提出，是临床上常用的对肝硬化患者的肝功能进行量化评估的分级标准。该标准最初涵盖患者的一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白及凝血酶原时间5 项指标。由于患者的一般状况项不易评估，后经Pugh 提出用肝性脑病代替一般状况，即形成了如今的Child-Pugh 改良分级法。依据得分将肝功能分为A、B、C 三级，分级越高，肝功能越差，预期生存时间越短。Veldt 等[11]回顾了单中心收治的74 例Child C 级酒精性肝硬化患者，总体1 年生存率仅为36%。美国肝病学会2019 版《酒精相关性肝病的诊断和治疗》[12]中将Child C 级作为肝移植标准。但Child 分级标准也存在不足：评分具有一定的主观性，尤其是腹水和肝性脑病难以做出客观分级，且分级窗较窄，有时不能真实反映患者病情的严重程度。

2.2 MELD 评 分 MELD 评 分 系 统 于2000 年 由Malinchoc 等首次提出，并用于预测终末期肝病患者行经颈静脉肝内门-体分流术后的死亡率，后Kamath 等[13]对不同病因、不同病情的肝硬化患者3 个月、半年、1 年的生存率进行了大规模的统计分析，证实MELD 评分系统能有效预测终末期肝病的生存率，其评分0 ～ 40 分相当7% ～ 90%的3个月生存率。由于MELD 评分系统可有效评价移植前患者等待供肝期间的死亡率，2002 年2 月美国器官获取和移植网络确定以MELD 评分系统为选择肝移植患者和分配肝源的标准，我国目前的肝移植分配网络也依托MELD 评分为基础进行肝源的分配。

Merion 等[14]回顾了美国12 996 例肝移植患者的资料，结果表明肝移植患者随着MELD 评分的增加生存获益也明显增加，MELD 评分为40 分的患者行肝移植术的死亡风险降低了96%，而MELD评分小于14 分的患者并未显示出明显的生存获益。2013 年美国肝病学会和肝移植学会《成人肝移植评估的联合实践指南》[15]中建议MELD 评分≥15分的患者纳入肝移植等待名单。欧洲2015 版《肝移植临床实践指南》[8]中同样建议MELD 评分≥15 分的患者纳入肝移植等待名单。中华医学会肝病学分会2019 版《肝硬化诊治指南》[16]中则建议MELD 评分≥12 分的患者纳入肝移植等待名单，MELD 评分≥18 分的患者需要行肝移植手术。

然而，MELD 评分系统也存在一定的不足：1)该评分计算中所使用的肌酐、胆红素、INR 等指标容易受非肝病因素的影响。2)MELD 评分系统对肝硬化相关并发症的评估不足。虽然MELD 评分系统存在着诸多不足，但它仍是目前最有效的评价肝病严重程度、判断预后的指标。此外，有学者在MELD 评分的基础上，提出了MELD-Na[17]、UKELD[18]、MELD-ICG[19]等评分标准，以期更好地反映肝硬化的严重程度。

3 以肝硬化门脉高压并发症为基础的手术时机

以肝功能为基础的肝移植手术时机虽然为肝硬化患者病情严重程度的评估提供了量化的依据，但是其对肝硬化门脉高压并发症的评估仍显不足。肝硬化会引起肝内型门静脉高压症，并进一步发展为以食管胃静脉曲张、肝性脑病、肝肾综合征、腹水等为表现的门脉高压并发症。在临床工作中也经常会遇到反复发生消化道出血、顽固型腹水、甚至肝性脑病昏迷的病人，但MELD 评分却很低。因此对于肝硬化门脉高压并发症的评估也应予以重视。

3.1 食管胃静脉曲张 食管胃静脉曲张是肝硬化门脉高压症最常见的并发症，也是导致患者死亡的主要原因之一，最常见的部位位于食管下段2 ～5 cm 处。无静脉曲张的肝硬化患者平均以每年7% ～8%的速度发展出现静脉曲张[20]，而静脉曲张发生后每年的出血发生率为5% ～ 15%[21]。食管胃静脉曲张后破裂出血的治疗目标是如何控制出血和预防再出血，治疗依据患者的病情和出血的时机分为一级预防治疗，急性出血治疗和二级预防治疗。首次破裂出血停止后，未进行二级预防治疗1 ～ 2年内再次出血发生率为60% ～ 70%，死亡率为33%[22]。尽管药物、内镜和介入治疗已经取得了不错的疗效，但仍无法替代手术的治疗作用[23]。

中华医学会肝病学分会2016 版的《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[24]和中华医学会外科学分会门静脉高压症学组2019 版《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识》[25]，均建议对于反复食管胃静脉曲张破裂出血的患者应联合Child 分级进行评估，对于Child C 级患者，将其纳入肝移植等待名单，并可以选择合适的二级预防方法作为肝移植的桥梁[26]。

3.2 肝性脑病 肝性脑病是指由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。肝性脑病的发生机制目前仍以氨中毒学说为核心：由于肝细胞对氨等毒性物质的解毒功能降低，同时门-体循环分流使大量肠道吸收的氨等毒性物质经门静脉，绕过肝直接流入体循环并进入脑组织所致。肝性脑病是一个从认知功能正常、意识完整到昏迷的连续性表现，病情的严重程度分级多采用West-Haven 分级标准，将其分为0 ～ 4 级。

肝性脑病的治疗原则主要包括及时去除诱因(感染、消化道出血、过度利尿等)、尽快将急性神经精神异常恢复到基线状态。肝硬化患者一旦发生过肝性脑病后，再次反复发生的风险也大大增加。Osman 等[27]研究表明，肝移植能明显改善肝硬化患者的肝性脑病症状，尤其是对于MELD评分＜15 分的患者。依据中华医学会肝病学分会2018 版《肝硬化肝性脑病诊治指南》[28]，对于内科治疗效果不理想、反复发作的肝性脑病患者，应建议行肝移植治疗。

3.3 肝肾综合征 肝肾综合征是在肝病基础上出现的功能性肾衰竭，肾本身并无明显器质性病变，而临床表现以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征。其发生机制尚未完全明确，一般认为是由于严重的肝功能障碍导致的血流动力学改变进而影响到肾功能所致。根据患者病情进展及预后分为两型：1 型(急进型)，2 周内血肌酐成倍上升，超过基础水平2 倍或＞226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或肾小球滤过率下降50%以上或＜20 ml/min；2 型HRS(缓进型)，血肌酐水平133 ～ 226μmol/L(1.5 ～ 2.5 mg/dl)，常伴有顽固性腹水，肾功能衰竭病程缓慢，可数月都保持稳定状态，也可在一定诱因下转为1 型[29]。

肝肾综合征的预后差，一旦确诊，应尽早开始治疗。常用药物治疗的机制主要是通过收缩扩张的内脏血管和升高动脉压，从而增加肾血流量和肾小球滤过率，但远期治疗效果不理想。Boyer等[30]回顾分析了99 例肝肾综合征1 型患者，35例行肝移植患者术后180 d 存活率为97%，而未行肝移植治疗的64 例患者入院后180 d 存活率仅为25%。依据中华医学会肝病学分会2017 版《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[31]，无论是1 型还是2 型，肝移植都是其首选治疗方法，尤其是1型患者，短期内病死率高，应优先实施肝移植手术。依据欧洲肝病学会2018 版《失代偿期肝硬化管理临床实践指南》[32]，肝硬化患者一旦发生肝肾综合征，无论药物治疗效果如何，肝移植都是最佳治疗方案。但是对于是否需同期实施肾移植手术，目前尚存在争议。

3.4 腹水 肝硬化腹水的发生是多种因素的综合结果，门静脉高压是腹水形成的始动因素，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的失衡以及低蛋白血症是腹水形成的主要因素。肝硬化腹水患者依据腹水的量可分为1级(轻度)、2级(中度)和3级(重度)。也可综合依据腹水量、利尿药物应答反应、肾功能及全身情况分为普通型腹水和顽固型腹水。顽固型腹水药物治疗效果差，其诊断标准主要包括：1)限盐(4 ～ 6 g/d)及强化利尿药物(螺内酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治疗至少1周或治疗性放腹水(每次＞5 000 ml)，腹水无治疗应答反应；2)出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应，如急慢性肾损伤、难控制的电解质紊乱[33]。

Somsouk 等[34]通过对美国18 124 例肝移植等待患者的回顾性分析表明，登记90 d 后，腹水患者的死亡率显著高于无腹水患者(9.2% vs 4.1%，P ＜0.01)，而中度以上腹水预测等待期死亡的相对危险度为3.59(95% CI 为3.24 ～ 4.00)。Endo 等[35]研究表明，术前顽固性腹水是肝移植患者围术期预后的独立危险因素，36 例术前顽固性腹水患者的1 年生存率仅为58.9%，显著低于201 例无顽固性腹水患者的82.9%。依据中华医学会肝病学分会2017 版《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[31]，对于肝硬化合并顽固性腹水的患者应考虑肝移植手术，术前应尽可能控制急慢性肾损伤及感染。依据欧洲肝病学会2018 版《失代偿期肝硬化管理临床实践指南》[32]，对于2、3 级或顽固性腹水患者，应考虑肝移植手术。

3.5 其他 此外，肝性胸水、肝性低钠血症、肝硬化心肌病[36]、肝肺综合征、门肺高压症[37]等门脉高压并发症也在一定程度上反映肝功能，对于上述并发症在一定情况下也应积极建议肝移植手术。

4 以门静脉压力为基础的手术时机

肝硬化门脉高压并发症的根源在于肝硬化所致的门静脉高压症。目前临床上评价门静脉压力最常用，也是唯一经过验证可用于准确评估门静脉压力的方法是肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)测定[38]，即经颈静脉插管测定肝静脉楔压与肝静脉自由压之差。HVPG 的正常范围是3 ～ 5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，HVPG ≥5 mmHg 即可定义为门静脉高压，≥12 mmHg 是形成曲张静脉出血的阈值，≥16 mmHg 提示易出现难控制的门脉高压并发症[39]。依据Baveno Ⅵ共识，HVPG ≥10 mmHg 是诊断临床显著性门静脉高压症的金标准[40]，HVPG ≥12 mmHg 评定为失代偿期肝硬化，对于此类患者应采取积极的治疗方案。

Matsushima 等[41]回顾了75 例肝移植患者的资料表明，HVPG ≥16 mmHg 的肝移植受者术前门脉高压并发症的发生率高，且术后与肝动脉血流速度呈负相关。依据中国门静脉高压诊断与监测研究组2018 版的《中国肝静脉压力梯度临床应用专家共识》[42]和美国肝病学会2016 版的《肝硬化门静脉高压出血的风险分层、诊断和管理实践指导》[43]，对于HVPG ≥12 mmHg，有静脉曲张出血病史同时合并有腹水、肝性脑病等其他门脉高压并发症的患者，应考虑肝移植治疗。

HVPG 虽然是评估门静脉高压症的金标准，但其有创且操作复杂，目前临床工作中尚未广泛开展，且肝硬化代偿期患者也无需常规监测HVPG[44]。肝瞬时弹性成像肝硬度值检测、基于影像学检查的无创诊断模型[45]等无创检查技术对于评估门静脉压力的高低也具有一定的意义，但尚需进一步临床验证。

综上所述，对于由各种肝病所致的肝硬化患者，应当动态评估患者的肝功能，同时关注肝硬化门脉高压并发症的严重程度，在此基础之上选择合适的治疗方案，以免延误最佳肝移植手术时机。