87例不明原因肝肿大临床病理分析

余思邈，崔延飞，田 淼，苏鹏宇，张 宁，朱 云，王立福，孙永强，景 婧，桑秀秀，许文涛，王丽苹，王睿林

1 中国人民解放军医院第五医学中心 中西医结合肝病诊疗与研究中心，北京 100039；2 河南中医药大学，郑州 450000

通常情况下，正常肝脏的边缘薄、光滑、柔软且很难触及，肝脏体积变大通常是提示肝脏或其他系统疾病的标志。引起肝脏肿大的原因很多，包括感染因素(各型嗜肝病毒感染、胆道感染等)，化学因素(酒精性肝病、药物性肝损伤、环境毒物性损害等)，物理因素(胆道阻塞、血运障碍等)以及其他自身免疫性疾病、肿瘤、遗传代谢性疾病等，其中最常见的是病毒感染，尤其是HBV[1]，但仍有部分肝脏肿大原因难以明确。本文通过回顾性分析87例不明原因肝肿大住院患者的临床资料，结合肝穿刺活组织检查病理结果进行分析，以提高临床医师对不明原因肝肿大患者的诊疗水平，避免漏诊和误诊。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2009年1月-2018年12月解放军总医院第五医学中心以肝肿大原因待查入院的患者87例。所有患者均经肝穿刺活组织检查明确。排除病毒性、酒精性肝损伤及肝、胆、胰恶性肿瘤。本研究通过本院医学伦理委员会审批，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 资料收集 病史(包括流行病学史、饮酒史、用药史等)；嗜肝病毒学标志物(甲、乙、丙、戊型肝炎)、自身抗体五项、腹部影像学(包括超声、CT、MRI)等检查结果；性别、年龄、临床症状、体征以及实验室指标[ALT、AST、GGT、ALP、TBil、Alb、胆碱酯酶(ChE)、WBC、PLT、Hb、PTA]。

1.3 组织学及分型 腹部超声引导下采用快速穿刺法取肝组织。标本长1.3～2.0 cm，镜下包括至少6个汇管区。常规石蜡包埋，HE及Masson染色。由解放军总医院第五医学中心病理科采用统一标准一次性阅片。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用±s表示，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的计量资料用M(P25～P75)表示，多组间比较及进一步两两比较采用Kruskal-WallisH秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及疾病谱 87例患者中男59例，女28例；年龄5个月～80岁，平均(13.58±18.65)岁。经肝穿活组织检查，87例中仅2例(2.30%)原因不明，85例(97.70%)得到病理明确诊断(表1)。

2.2 主要疾病的临床特点比较

87例患者中糖原累积病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性药物性肝损伤3种疾病总占比超过50%，为异常肝肿大的主要的疾病谱构成，对此3种疾病临床特点进一步分析比较。

表1 87例不明原因肝肿大患者肝穿刺病理诊断结果

注：1)其中包括先天性肝纤维化合并Caroli病1例;2)包括慢性化脓性胆管炎1例、慢性感染性肉芽肿性肝炎1例；3)Budd-Chiari综合征3例、Caroli病3例(Caroli病合并非嗜肝病毒性肝炎1例)、肝静脉阻塞症2例、慢性肝内胆管消失综合征1例；4)包括尼曼-匹克病3例、肝豆状核变性2例、戈谢病2例、Gilbert综合征1例、遗传性血色素沉积症1例、氨基酸遗传代谢障碍1例、遗传代谢性线粒体病1例、遗传性出血性毛细血管扩张症1例。

2.2.1 指标比较 糖原累积病发病年龄最小，多为婴幼儿发病，慢性药物性肝损伤和非嗜肝病毒性肝炎发病可见于各年龄段，前者发病年龄略大，以成年人为主，后者则多见于学龄期儿童，3组间年龄比较差异有统计学意义(P<0.05)。糖原累积病与非嗜肝病毒性肝炎多发于男性，慢性药物性肝损伤发病多见于女性，3组间性别构成比较差异有统计学意义(P<0.05)。糖原累积病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性药物性肝损伤均有不同程度的ALT、AST升高，以糖原累积病ALT、AST升高明显，3组间比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)；糖原累积病WBC、PLT升高明显，3组间比较差异有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。

2.2.2 病理学特征比较 糖原累积病光镜下典型植物细胞样镶嵌排列为其特征改变，PAS染色阳性，电镜下胞质中可见大量糖原颗粒累积，肝小叶结构紊乱，肝细胞弥漫性肿胀，胞浆空淡、核小居中，似植物状细胞，散在点灶状坏死；肝窦内可见少量炎细胞浸润；汇管区纤维性扩大，纤维组织增生，细纤维隔形成，部分可有炎细胞浸润，未见明确界面炎(图1)。

表2 不明原因肝肿大患者伴脾大情况及实验室指标

注：与糖原累积病组比较，1)P<0.05；与慢性药物性肝损伤组比较，2)P<0.05。

注：a，HE染色，×200；b，PAS染色,×200。

慢性药物性肝损伤镜下可见肝小叶结构紊乱，部分可见汇管区及周围炎症、小叶炎症，区域性气球样变，散在点灶状坏死，可见融合灶状坏死；汇管区可有扩大，纤维组织增生，炎细胞浸润，部分可见轻度界面炎(图2)。

图2 慢性药物性肝损伤典型病理图(HE染色，×200)

非嗜肝病毒性肝炎病理改变以肝实质炎症为主，肝小叶结构紊乱，早期假小叶结构形成，伴或不伴融合性或桥接坏死，少见胆汁淤积(图3)。

图3 非嗜肝病毒性肝炎典型病理图(HE染色，×200)

3 讨论

随着人们对疾病认知水平的逐渐加深，现代医学的不断进步，疾病的诊断水平也在不断提高。肝穿刺活组织检查作为国际上共识的诊断“金标准”，成为不明原因肝病及肝脏肿大的一项重要的诊断手段[2]。有研究[3]对超过2万余患有肝病的患者进行肝穿病理学分析，发现各类不同肝脏疾病达上百种，其中不乏疑难及罕见病例。

本研究87例患者经过肝穿刺活组织检查，85例(97.70%)得到明确诊断，共涉及多种疾病，其中遗传代谢性疾病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性药物性肝损伤是不明原因肝肿大的主要原因。尽管遗传代谢性疾病在临床上并不多见，但却排在不明原因肝肿大各种病因中的首位，占比达39.08%。遗传代谢性疾病是由于遗传基因突变导致各种遗传性缺陷，引起代谢通路阻断，主要包括糖代谢障碍、氨基酸代谢障碍、脂类代谢障碍、胆汁酸转运及代谢障碍、黏多糖代谢病、各种微量元素转运及代谢障碍等[4]。本研究中，34例遗传代谢性疾病中有22例为糖原累积病，所占比例最大。糖原累积病是一组由于先天性酶缺陷所致的糖代谢障碍，多见于婴幼儿，本研究平均年龄仅为2(1～4)岁，常伴有反复发作的低血糖和酸中毒，肝穿刺活组织检查可见典型植物细胞样镶嵌排列，PAS染色阳性，电镜下胞质中可见大量糖原颗粒累积。实验室检查可见肝功异常，ALT、AST较之非嗜肝病毒性肝炎、慢性药物性肝损伤均显著升高，故而临床上见婴幼儿不明原因肝肿大，伴反复发作的低血糖和酸中毒，ALT、AST明显升高者，需高度警惕糖原累积病可能。

本研究非嗜肝病毒性肝炎病例并不少见，占不明原因肝肿大原因比例的20.69%，发病平均年龄较小，年龄分布多集中于学龄期儿童，临床表现轻重不一，实验室指标中，血清转氨酶、TBil均有轻度的升高，主要感染源为巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)。我国是CMV和EBV感染的高发地区，人群感染率可达90%以上，多数免疫功能正常的人群感染CMV和EBV无明显不适症状，病毒持续携带终生，少部分也可引起全身多种良恶性疾病，如传染性单核细胞增多症、胃肠道肿瘤、噬血细胞综合征、淋巴瘤等，由于其感染的普遍性，极易被漏诊、误诊[5]。重叠其他肝炎病毒感染者、存在免疫缺陷以及少数免疫功能正常的人群可因感染CMV、EBV而出现肝功能损伤甚至肝衰竭等严重并发症，故而对于感染CMV、EBV的无症状人群建议随访观察，重视其早期诊断与治疗[6-7]。

在本研究中，慢性药物性肝损伤占比9.20%，发生率亦较高，临床上对于药物性肝损伤应加以重视。本研究药物性肝损伤患者以女性居多，引起药物性肝损伤的药物主要为抗生素、中药、解热镇痛药等，且大部分为患者未经正规医院的医师指导而擅自服用。因此详细询问用药史尤为重要，嘱此类患者用药应谨慎，尽量减少及避免药物性肝损伤的再次发生。

除以上相关原因所致肝脏肿大外，其他如血管性病变、肝脏嗜酸细胞增多症、感染性病变、骨髓增殖性疾病、非酒精性脂肪性肝病、淋巴造血系统性疾病、先天性肝纤维化、肝淀粉样变性也可能以肝脏肿大为首发表现，需注意鉴别诊断。总之，临床上患者出现不明原因的肝肿大，应积极行肝穿刺活组织检查及基因检测等以明确诊断，从而对肝肿大病因进行早期诊断并及时干预。