双重激光联合单次注射康柏西普治疗缺血型视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿

乔 岗，张小娟，邹强性，何春梅，曹 奎，董万江，廖文勇，陈冬斌

0引言

尽管抗VEGF药物在缺血型视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿(macular edema secondary to ischemic branch retinal vein occlusion，IBRVO-ME)的治疗中取得了巨大成绩，但需要多次治疗产生的高昂治疗费用常常使国内(特别是经济欠发达地区)患者不能坚持既定治疗方案以至于不能达到预期的疗效。在此背景下，我们设计传统激光加微脉冲激光(双重激光)联合玻璃体腔单次注射康柏西普治疗方案，希望为只能负担一次注药的患者提供另一种选择，报告结果如下。

1对象和方法

1.1对象采用前瞻性队列研究方法，将2017-11/2018-11在绵阳万江眼科医院门诊或住院，符合纳入标准的IBRVO-ME患者共83例83眼，年龄42～71岁(平均63.65±7.84)岁，病程2～13 (平均6.44±2.69)mo。按患者入院或门诊检查的顺序进行编号1～83，每一个编号对应随机数字表产生一个随机数字，把随机数字尾数为0～4者分配到A组，随机数字尾数为5～9者分配到B组。若随机结果两组例数差别较大，则从多的一组再次随机化抽出一部分病例使两组例数接近。分为双重激光+玻璃体腔单次注射康柏西普组(A组)42眼和传统激光+玻璃体腔单次注射康柏西普组(B组) 41眼。纳入标准：(1)通过眼底荧光血管造影(FFA)和光学相干断层扫描(OCT)确诊为IBRVO-ME。(2)接受治疗方案和能坚持随访者。排除标准：(1)对荧光素钠过敏不能完成FFA检查者。(2)因合并眼部感染、青光眼等其他眼病或因严重心肺功能不全等全身疾病不适合本治疗方案者。(3)屈光介质不清，不能完成激光治疗者。(4)已经接受过其他类似治疗者。在随访各时间段无失访者和中途退出者。两组患者治疗前基线资料各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。所有患者均签署知情同意书，试验方案获得绵阳万江眼科医院医学伦理委员会批准，遵循《赫尔辛基宣言》。

1.2方法所有患者除眼部检查外，均检测血糖、血压、血脂、肝肾功能等指标，并在内科医生指导下控制空腹血糖在8.0mmol/L以下和血压140/90mmHg以下。

2结果

2.1两组患者治疗前后BCVA比较治疗前后两组总体比较差异有统计学意义(F组间=20.15,P组间<0.01；F时间=71.1，P时间<0.01；F组间×时间=20.52，P组间×时间<0.01；)。治疗后1mo，各组与基线值比较差异均有统计学意义(P<0.05)，而两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3mo和治疗后1mo比较：A组BCVA继续提升，差异有统计学意义(P<0.05)，B组BCVA保持与1mo时同等水平，差异无统计学意义(P=1.00)，两组间比较A组优于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后6mo和治疗后3mo比较：A组BCVA维持在相对好的水平，差异有统计学意义(P<0.01)；B组BCVA反弹至相对差的水平，差异有统计学意义(P<0.01)， 两组间比较差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.2两组患者治疗前后CMT比较治疗前后两组总体比较差异有统计学意义(F组间=38.55,P组间<0.01；F时间=85.00，P时间<0.01；F组间×时间=29.50，P组间×时间<0.01)。治疗后1mo，各组与基线值比较差异均有统计学意义(P<0.05)，而两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3mo和治疗后1mo比较：A组CMT继续下降，差异有统计学意义(P<0.05)，B组CMT保持与1mo时同等水平，差异无统计学意义(P=0.99)，两组间比较A组优于B组，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后6mo和治疗后3mo比较：A组CMT维持在相对好的水平，差异有统计学意义(P<0.01)；B组CMT反弹至相对差的水平，差异有统计学意义(P<0.01)， 两组间比较差异有统计学意义(P<0.01),见表3。

2.3并发症及补充微脉冲激光治疗随访6mo两组患者均未发生新生血管青光眼及其他严重并发症。A组患者补充微脉冲激光治疗1次(即共治疗2次)13眼，2次10眼,3次5眼，没有补充治疗即仅一次微脉冲激光14眼。两组患者均没有需补充传统激光的患者。

3讨论

视网膜分支静脉阻塞(BRVO)是我国中老年人常见的眼底疾病之一，其并发的黄斑水肿是引起患者视力下降的主要原因[1, 3]。对于缺血型视网膜分支静脉阻塞若治疗不及时还会继发新生血管性青光眼这种严重的并发症，可以导致失明和伴随剧烈疼痛。既往单纯的激光治疗只能控制疾病的发展，而抗VEGF药物应用于该病的治疗以后，往往可以让大多数患者维持相对有用的视功能[4-5]。

注：A组:双重激光+玻璃体腔单次注射康柏西普组; B组:传统激光+玻璃体腔单次注射康柏西普组。

分组眼数基线值治疗后1mo治疗后3mo治疗后6moA组420.88±0.110.43±0.190.13±0.070.28±0.12B组410.82±0.190.39±0.160.41±0.090.77±0.15 t-0.870.51-8.01-8P0.400.62<0.01<0.01

注：A组:双重激光+玻璃体腔单次注射康柏西普组; B组:传统激光+玻璃体腔单次注射康柏西普组。

分组眼数基线值治疗后1mo治疗后3mo治疗后6moA组42595.00±61.12379.8±76.08282.80±31.93335.60±33.98B组41601.70±81.37381.50±70.92395.80±34.53579.60±19.61 t-0.21-0.05-7.6-19.67P0.840.96<0.01<0.01

注：A组:双重激光+玻璃体腔单次注射康柏西普组; B组:传统激光+玻璃体腔单次注射康柏西普组。

抗VEGF药物是现代医学的一个伟大发明，近10余年在眼科应用以后，使得湿性年龄相关性黄斑变性、各种原因导致的黄斑水肿等致盲眼病的疗效有了质的飞跃，为患者带来了福音[6]。康柏西普作为一种国产的抗VEGF药物，在多年的临床应用中得到了与进口药物同等的临床疗效评价，并在作用时间延长方面更具有优势[7]，促使同类药物治疗费用大幅度降低，使抗VEGF治疗进入了普通患者的治疗计划中。尽管如此，常规的治疗方案往往需要多次重复治疗，依然会产生高昂的治疗费用，在我国经济欠发达地区仍然是一种普通患者不能负担的治疗。

微脉冲激光是一种新型的“微创的”激光治疗方法，在“中心性浆液性视网膜脉络膜病变”病和糖尿病性黄斑水肿的治疗中发挥了良好的疗效[8]。由于其特殊的激光工作原理，使得该治疗方式对视网膜内层结构不会产生破坏、不会在视网膜上留下可见的激光瘢痕，只针对视网膜色素上皮产生作用，改善色素上皮的功能，从而达到消退黄斑水肿的作用[9]。从理论上说，该激光治疗黄斑水肿是激光治疗中的最佳方式。然而该治疗方式仍有其局限，对于黄斑水肿大于400μm者疗效甚微，对于视网膜无灌注区的治疗并不能替代传统激光。因此往往需要与其他治疗手段联合。微脉冲激光联合抗VEGF治疗就是其中一种较好的方式[2]。对于黄斑高度水肿的患者先行抗VEGF治疗使黄斑水肿消退到400μm以下，再用微脉冲激光来维持和增强疗效，通常能达到减少打针次数和费用的效果。该激光由于对黄斑没有明显损伤，当黄斑水肿复发时可以多次重复治疗，重复治疗时间间隔为1mo。

传统激光治疗方法已有数十年的历史，虽然会形成可见的视网膜激光瘢痕，但对于视网膜已经出现大片无灌注区的缺血型视网膜疾病仍然是必不可少的武器。只有充分的传统激光治疗才能缓解视网膜的缺血缺氧状态，才能控制疾病的发展，避免出现新生血管青光眼等严重并发症[10]。因此，对于缺血型视网膜分支静脉阻塞的无灌注区(非黄斑区)是需要积极采用传统激光治疗的。既有无灌注区又有黄斑水肿的患者，采用传统激光加微脉冲激光这种“双重激光治疗”不失为一种聪明的选择。既往文献比较中有关于传统激光联合抗VEGF治疗BRVO-ME的[4]或者微脉冲激光联合抗VEGF治疗的研究[2]，但没有像本研究这样充分利用不同激光的优势(双重激光)、避免其缺点的报道。

当然，BRVO-ME还有其他的治疗选择[11]，比如眼内长效激素地塞米松玻璃体内植入剂玻璃体腔注射。在欧洲的最新指南[12]里已经把它作为同抗VEGF治疗一样的一线治疗方案。在临床实践中，地塞米松玻璃体内植入剂眼内注射对于年轻患者[13]、有心脑血管风险的患者或孕期患者等特殊类型患者更有独特优势[14]。对于难治性黄斑水肿，还可以采用地塞米松玻璃体内植入剂联合抗VEGF治疗[15]，但这些治疗方案目前在国内对患者经济要求很高，适用人群更少。

如我们所处经济欠发达地区的BRVO患者在一次抗VEGF治疗后能获得短期视功能改善，当黄斑水肿复发后视力再次下降时，患者往往不愿意再次注射，从而可能失去维持较好视力的机会。在此背景下，针对IBRVO-ME患者，借助“双重激光”这种价廉的治疗手段联合单次抗VEGF治疗进行综合治疗，在我们的临床实践中发现了其有效性，因此设计本试验加以验证。

在研究中发现单次抗VEGF治疗后3d后再进行IBRVO无灌注区的传统激光治疗，早期均有较好的疗效，即A组和B组在治疗后1mo BCVA和黄斑水肿情况均有改善，但仅仅这样疗效不能维持太久，B组在治疗后6mo的BCVA和黄斑水肿情况均开始明显反弹，B组BCVA为0.41±0.09，CMT为395.80±34.53μm。A组因加上了微脉冲激光治疗，其治疗效果还在增强，在治疗后3mo达到高峰， BCVA保持在0.13±0.07，CMT持续改善(282.80±31.93μm)，3mo以后疗效开始缓慢下降，和B组比较下降幅度更缓。

以上结果充分说明双重激光治疗联合单次康柏西普相比传统激光治疗联合单次康柏西普治疗IBRVO-ME有更好的疗效。该方案既通过传统激光控制了疾病发展进程，又通过抗VEGF和微脉冲激光减轻了黄斑水肿提高了患者视力，并且随访6mo无新生血管青光眼及其他并发症的发生，可供临床借鉴。

1刘鹏辉, 孟旭霞, 周贤慧. 视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿玻璃体腔注射康柏西普联合视网膜激光光凝治疗后中心凹视网膜厚度对远期视力预后的影响. 中华眼底病杂志 2018; 34(3)：242-246