吉非替尼联合三维适形放疗治疗老年局部晚期非小细胞肺癌的疗效及对血清标志物的影响

林丽平 谢学军 郭玛丽

福建医科大学附属三明第一医院肿瘤内科，福建三明 365000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是临床上最常见的肺癌类型，占所有肺癌的80%且早期诊断难度大，多数患者确诊时已经发展至晚期[1]。局部晚期NSCLC 属于晚期NSCLC，具体是指不适合手术切除的Ⅲ期NSCLC，首选放化疗联合治疗[2]。但是，对于老年局部晚期NSCLC 患者而言，机体功能退化、无法耐受化疗，部分患者只能通过放疗来杀伤肿瘤细胞、延长生存时间。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinaseinhibitor，EGFR-TKI）吉非替尼是近年来被用于晚期NSCLC 治疗的小分子靶向药物，适用于EGFR 基因外显子19、21 突变的NSCLC 患者，不仅能够抑制EGFR 介导的癌细胞生长，还能增加癌细胞对放疗的敏感性，与放疗联合用于晚期NSCLC 能够起到协同作用[3-4]。本研究将吉非替尼联合三维适形放疗用于老年局部晚期NSCLC，具体从近期疗效、远期疗效、血清肿瘤标志物的角度分析了临床价值，旨在为临床治疗老年局部晚期NSCLC 提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013 年6 月～2015 年2 月在我院接受治疗的局部晚期NSCLC 患者，纳入标准：（1）经气管镜下病理活检或CT 引导下穿刺病理诊断为NSCLC；（2）结合影像学检查判断分期为美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）Ⅲ期不可切除的局部晚期NSCLC；（3）年龄≥70 岁；排除标准：（1）早期NSCLCL 或合并远处转移的NSCLC；（2）一线接受手术切除治疗的NSCLC 患者；（3）合并慢性阻塞性肺疾病、肺不张等疾病并造成病灶测量困难；（4）明显心肝肾功能不全；（5）拒绝化疗。共纳入54 例患者，采用随机数字表法分为两组，每组各27例。观察组男16例、女11例，年龄70～79岁、平均（74.5±9.6）岁；AJCC ⅢA 期10 例、AJCC ⅢB期17 例；对照组男18 例、女9 例，年龄70 ～81 岁、平均（74.9±11.3）岁；AJCC ⅢA 期8 例、AJCC ⅢB期19 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。本研究经医院医学伦理学批准并取得患者知情同意。

1.2 治疗方法

两组均接受三维适形放疗：通过螺旋CT 模拟定位，将CT 图像传输到Eclipse 11.0 治疗计划系统，在CT 图像上勾画肿瘤区（gross tumor volume，GTV），GTV 包括影像学肉眼所见的原发肿瘤及直径≥1cm 的肿大淋巴结，临床靶区（clinical target volume，CTV）在GTV 的基础上均匀外扩，鳞癌外扩6mm，腺癌外扩8mm。计划靶区（planning target volume，PTV）在CTV 的基础上，上、下外扩10mm，前、后、左、右均外扩5mm。勾画邻近组织和器官，治疗剂量≥60Gy。观察组在放疗过程中同期进行吉非替尼治疗：吉非替尼（阿斯利康制药有限公司、批号2013A83E）250mg，口服，1 次/d，直至疾病进展或死亡。

1.3 观察指标及评价标准

（1）近期疗效：放疗结束1 个月后评价近期疗效，病灶完全消失为完全缓解（CR），肿瘤最大直径及垂直径的乘积缩小50%以上为部分缓解（PR），肿瘤最大直径及垂直径的乘积缩小不足50%或增加不足25%为疾病稳定（SD），肿瘤最大直径及垂直径的乘积增加25%以上为疾病进展（PD）。总有效率=（CR+PR+SD）/总例数×100%；疾病控制率=（CR+PR）/ 总例数×100%。（2）远期疗效：治疗后进行5 年随访，从放疗开始至肿瘤第一次发生进展的时间为无进展生存期（PFS），从放疗开始至患者死亡的时间为总生存时间（OS）。（3）血清肿瘤标志物：治疗前及放疗结束1 个月后，采集肘静脉血后采用酶联免疫吸附试剂盒测定癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）的含量。（4）毒副反应：治疗过程中观察恶心呕吐、皮疹、白细胞减少、放射性肺炎的情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS21.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以百分率表示、采用χ2检验，计量资料用（）表示、采用t 检验，生存情况采用Long-rank 检验分析生存曲线的差异，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效的比较

观察组中CR、PR、SD、PD 分别为3 例、13 例、7 例、4 例，对照组中CR、PR、SD、PD 分别为1 例、7例、8 例、11 例。观察组患者的总有效率、疾病控制率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表1。

表1 两组总有效率及疾病控制率的比较[n（%）]

2.2 两组远期疗效的比较

观察组患者的PFS、OS 均明显长于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表2；观察组的PFS的生存曲线及OS 的生存曲线均明显优于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见图1 ～ 2。

2.3 两组血清肿瘤标志物比较

与治疗前比较，两组治疗后的血清CEA、CYFRA21-1 含量均明显降低，差异有统计学意义（P ＜0.05）；与对照组比较，观察组治疗前血清CEA、CYFRA21-1 含量比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），治疗后观察组的血清CEA、CYFRA21-1 含量均明显低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表2 两组PFS、OS的比较（，个月）

表2 两组PFS、OS的比较（，个月）

组别 n PFS OS观察组 27 17.96±5.95 44.78±10.71对照组 27 11.37±4.28 37.33±11.00 t 4.672 2.521 P 0.000 0.015

图1 两组间PFS 的生存曲线比较

图2 两组间OS 的生存曲线比较

表3 两组血清CEA、CYFRA21-1含量的比较（ng/mL）

2.4 两组毒副反应的比较

观察组发生恶心呕吐3 例、皮疹2 例、白细胞减少2 例、放射性肺炎1 例，对照组发生恶心呕吐4 例、皮疹1 例、白细胞减少3 例、放射性肺炎2 例，两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.333，P=0.564）。

3 讨论

放化疗是局部晚期NSCLC 的主要治疗手段[5-6]，老年局部晚期NSCLC 患者无法耐受化疗、多以三维适形放疗为主要治疗手段，但整体疗效并不理想[7-8]。吉非替尼是近年来被越来越多用于晚期NSCLC 治疗的EGFR-TKI 药物，通过竞争性结合细胞表面的Mg-ATP 结合位点来阻断EGFR 生物学信号的转导、使细胞的生长停滞，适用于EGFR基因外显子19、21 突变的NSCLC 患者，具有高效、低毒的特点[9-10]。新近关于吉非替尼的研究还证实该药物具有放射线增敏作用，其可能机制如下[11-13]：（1）放射线阻断细胞周期G2 检查点、吉非替尼阻断细胞周期的G1 检查点，两者联用能够在多个细胞周期检查点起到阻滞作用；（2）阻断EGFR 所介导的细胞修复作用，抑制细胞放疗损伤后的自我修复、增强放疗效果；（3）阻碍病灶内新生血管的形成，不利于癌细胞的生长。已有多项研究报道，晚期NSCLC 患者接受吉非替尼联合三维适形放疗能够取得确切疗效，但该联合治疗方案用于老年局部晚期NSCLC 的效果未见报道。

本研究以老年局部晚期NSCLC 患者为对象、在使用吉非替尼联合三维适形放疗后对近期疗效的评估发现，观察组的总有效率、疾病控制率均明显高于对照组，提示吉非替尼联合三维适形放疗能够较单用三维适形放疗更为有效地缩小肿瘤体积、改进近期疗效。这一方面与吉非替尼对癌细胞的直接杀伤作用有关，另一方面与吉非替尼的放射性增敏作用有关，因而在三维适形放疗的基础上加用吉非替尼来治疗老年局部晚期NSCLC 的近期疗效更为理想。在放化疗及靶向药物杀伤癌细胞的过程中，肿瘤病灶的缩小是宏观表现，而肿瘤标志物释放的变化则是分子水平的表现[14-15]。CEA、CYFRA21-1是NSCLC 常用的标志物，两组治疗后的血清CEA、CYFRA21-1 含量均明显降低，且观察组治疗后的血清CEA、CYFRA21-1 含量低于对照组，提示吉非替尼联合三维适形放疗对NSCLC 细胞的杀伤作用强于单用三维适形放疗，近期疗效更为理想。

肿瘤的复发及转移是影响NSCLC 预后的重要因素，放化疗及靶向药物对癌细胞的杀伤能够在缩小肿瘤病灶的基础上延缓肿瘤的复发、转移，进而改善疾病的远期预后。本研究在放疗后进行了为期5 年随访，随访内容包括肿瘤进展及肿瘤相关死亡，结果如下，观察组患者的PFS 及OS 均明显长于对照组。在此基础上进一步通过生存曲线对患者的无进展生存情况和总生存情况进行了分析，观察组患者的PFS 生存曲线及OS 生存曲线均明显优于对照组。结合生存时间及相应生存曲线的分析结果提示，在三维适形放疗的基础上加用吉非替尼来治疗老年局部晚期NSCLC 的远期疗效更为理想，患者的生存时间明显延长。

综上所述，吉非替尼联合三维适形放疗治疗老年局部晚期NSCLC 能够取得较三维适形放疗更为优越的疗效。