血清小而密低密度脂蛋白胆固醇与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的相关性分析

范世珍,周新荣,于波海

(广州中医药大学深圳医院，广东 深圳518034)

2型糖尿病(type 2 diabetesmellitus，T2DM)是临床上最常见的代谢性疾病，可累及全身多个器官，导致多种急、慢性并发症，已成为严重威胁人类健康的全球性疾病。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是T2DM发病的核心机制，主要表现为肌肉、脂肪组织等对胰岛素敏感度降低，使体内胰岛素的生物学效应较正常水平偏低，对葡萄糖的摄取减少和抑制肝脏葡萄糖输出的作用减弱，血糖不能有效地从血液循环中移除，从而进一步刺激胰岛素的释放，导致继发性高胰岛素血症[1]。此外，T2DM患者多伴有脂质代谢异常，不仅表现为脂类数量的改变，而且发生脂蛋白“质”的异常，出现低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)颗粒直径变小[2]。已有研究表明，T2DM患者体内LDL颗粒以小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein，sdLDL)为主[3]。与直接测量LDL相比较，定量测定小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)水平可更精确地评估T2DM患者脂质代谢的变化情况[4]。目前由于方法学的限制，对于sdLDL-C与糖代谢以及胰岛素抵抗的相关性研究较少。本研究拟通过检测不同糖代谢状态人群中sdLDL-C等脂质指标的差异，评估sdLDL-C与IR的关系，为T2DM的治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2017年7月至2018年12月在我院内分泌科门诊和病房就诊的患者、以及体检中心的体检者，依据1999年WHO提出的糖尿病诊断和分类标准[5]分为三组，分别为正常糖代谢(normal glucose tolerance，NGT)组、糖耐量异常(impaired glucose tolerance，IGT)组和T2DM组。纳入标准：(1)IGT组和T2DM组的患者均为初次诊断；(2)未接受包括营养、药物、运动在内的任何糖尿病治疗；(3)临床资料齐全；(4)获得知情同意。排除标准：(1)既往服用调脂类药物；(2)过去6周内曾服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)、激素和口服避孕药；(3)合并重要脏器功能障碍、恶性肿瘤、免疫性疾病、感染性疾病等；(4)合并严重创伤、感染、手术等应激状态；(5)妊娠或哺乳妇女。最终，NGT组入组150例，IGT组138例，T2DM组152例。

1.2 研究方法

1.2.1实验室检查 采集患者清晨空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心30 min分离血清，利用BECKMAN COULTER AU5800全自动生化分析仪立即检测总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、sdLDL-C和空腹血糖(fasting blood glucose，FBG),以上检测均使用BECKMAN COULTER提供的试剂盒、定标品和质控品。利用罗氏电化学发光分析仪cobas e601测定空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)，该项检测使用罗氏提供的试剂盒、定标品和质控品。采用离子交换高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)，该项检测使用ARKRAY Factory，Inc提供的试剂和质控品。

1.2.2其他参数 (1)体质指数(body mass index，BMI)：受试者清晨空腹状态下，穿轻便衣服、脱鞋，由同一名护士分别测量身高和体重，然后计算BMI=体重(kg)/[身高(m)]2；(2)血压测量：受试者安静10 min后，取坐位，由同一名操作人员采用台式水银柱血压计测量右侧肱动脉的收缩压(systolic blood pressure，SBP)和舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，取2次测量的平均值，如果2次测量值相差>5 mmHg，则需再测量1次，取3次测量值的平均值；(3)腰臀比(waist-hip ratio，WHR)：在入院时由同一名测量人员测量患者的腰围(腋中线肋弓下缘与髂脊上缘中点的周径和臀围)和臀围(臀部的最大周径)，并计算WHR=腰围/臀围；(4)胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FINS(mU/L)×FBG(mmol/L)/22.5。

2 结果

2.1 三组受试者一般资料的比较三组受试者在BMI、WHR、TG、sdLDL-C、FBG、HbA1c、FINS和HOMA-IR的比较上，差异有统计学意义(P<0.05)，均表现为T2DM组高于IGT组和NGT组，以及IGT组高于NGT组。三组受试者在性别、年龄、SBP、DBP、TC、HDL-C和LDL-C等资料的比较上，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 相关性分析sdLDL-C与FBG、HbA1c、FINS和HOMA-IR等指标均呈显著正相关，相关系数r分别为0.334、0.266、0.378和0.413(P<0.05)；TG与HOMA-IR呈显著正相关，相关系数r为0.259(P=0.023)，见表2。

2.3 多重线性回归分析以HOMA-IR为应变量，性别、年龄、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C和sdLDL-C为自变量，采用逐步法进行多重线性回归分析，结果显示，HOMA-IR与BMI、WHR、TG、sdLDL-C呈独立正相关，标准化偏系数β分别为0.226、0.548、0.380和0.416(P<0.05)。

3 讨论

T2DM是由多种病因引起的，以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病。胰岛β细胞功能障碍和IR是T2DM发生和发展的重要机制。许多研究表明，持续的糖代谢和脂代谢紊乱所致的糖毒性和脂毒性，是引起或加重胰岛β细胞功能障碍和IR的重要原因[6]。同时，胰岛β细胞功能障碍和IR又可以进一步加重脂代谢紊乱，从而引起一系列的代谢性相关疾病。本研究发现，FBG水平越高，IR程度越严重，说明两者呈线性关系，与鄞国书等[7]的报道结果相一致。有报道表明，即使在NGT阶段时，胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能即随着FBG的升高呈下降趋势；当发展为IGT和T2DM时，可进一步下降，表明胰岛β细胞功能损伤和IR共同促进了FBG的升高[8]。此外，慢性高血糖也可通过“葡萄糖中毒”加重IR，其主要机制在于血糖升高可激活蛋白激酶C系统，引起内质网应激，进而导致胰岛素受体底物磷酸化障碍，出现受体功能障碍，从而减低胰岛素的生物学效应，最终进一步加重IR[9]。

表1 3组人群临床资料、脂质代谢和胰岛素抵抗相关指标的比较

注：*为χ2值，其余均为F值。a与NGT组比较，P<0.05；b与IGT组比较，P<0.05。

表2 脂质代谢与胰岛素抵抗相关指标的相关性分析

人体内的脂质代谢和糖代谢存在交互作用。IR是导致脂质代谢紊乱的中心环节，其机制在于随着体内胰岛素敏感性的降低，胰岛素对细胞的作用减弱，一方面内皮细胞的脂蛋白酶被抑制，对富含TG的脂蛋白的清除作用减弱，滞留于血液循环中；另一方面促进了脂肪分解加速，血浆游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)增加，在肝脏再酯化过程中合成过多TG释放入血，而长期的高TG血症可导致外周血LDL升高和HDL降低[10]。在本研究中，与NGT和IGT组相比较，T2DM组的TG和sdLDL-C水平显著升高，与林杰等[11]的报道结果相一致，但HDL-C和LDL-C没有显著差异，可能与本研究的例数较少有关，同时不排除受试者的年龄及病程所产生的偏倚所致。此外，脂质代谢紊乱对细胞具有毒性作用，即血液中FFA水平增高或细胞内脂肪含量增多，超过了脂肪组织的储存能力和其他组织对FFA的氧化能力，过多的FFA以TG的形式在非脂肪细胞中再次酯化，使得非脂肪细胞内出现脂肪异味沉积，而在胰岛细胞中过多沉积可进一步加重IR[12]。

T2DM患者脂类代谢异常除了会出现“量”的变化，还会发生脂蛋白“质”的异常，即LDL颗粒直径变小，以sdLDL为主，其潜在机制主要与高TG血症有关[13]。在T2DM患者中，高TG可影响胆固醇酯转移蛋白的活性，导致VLDL向HDL和LDL传递的TG增多，形成富含TG而缺乏TC的LDL颗粒，这种颗粒对肝酯酶的作用非常敏感，可在肝酯酶的作用下大量水解，从而形成大量sdLDL颗粒[11]。Krayenbuehl等[14]发现，T2DM患者胰岛素敏感性与LDL颗粒大小有关。在相关性分析中，我们发现在多种脂质代谢指标中，只有sdLDL-C与各种糖代谢指标均具有显著的正相关关系，说明sdLDL-C是评估T2DM患者脂质代谢紊乱，特别是IR的重要指标。此外，相关性分析还表明，TG与sdLDL-C与IR均具有显著相关性，也说明sdLDL-C与IR之间的关系并不是直接通过高胰岛素血症来产生联系的，而是通过影响脂质代谢来发挥作用的。

多重线性回归分析结果显示，BMI、WHR、TG和sdLDL-C对HOMA-IR影响最大，是IR的独立影响因素。在本研究中，无论是代表全身脂肪含量的BMI，还是代表局部脂肪含量的WHR，均与IR呈显著正相关关系，也进一步说明肥胖人群容易出现IR，可能与肥胖者体脂含量高，其脂肪细胞肥大和增生，使得脂肪细胞表面胰岛素受体数目减少、活性降低，对胰岛素的敏感性降低有关[15,16]。有研究发现，高TG血症是IR的独立危险因素，T2DM患者血清TG水平在某种程度上反映了IR的程度，其机制在于高TG长期与葡萄糖竞争性进入细胞内，阻碍了葡萄糖的氧化和利用；高TG血症导致非脂肪组织细胞内TG过渡沉积，干扰胰岛素与受体的结合及结合后的信号传导，降低胰岛素的生物学效应[17,18]。此外，sdLDL-C与IR呈独立正相关，说明可通过血清sdLDL-C水平来判断机体的IR程度。

综上所述，sdLDL-C与T2DM患者IR具有密切相关的关系。与其他脂质代谢指标相比，sdLDL-C更能反映T2DM患者IR的程度，以及对脂质代谢的影响。