乳腺交界性及恶性叶状肿瘤术后放疗治疗价值荟萃分析

马飞霞 蒋 帅 胡袁媛 顾锡冬 谢小红

乳腺叶状肿瘤在女性疾病中发病率较低，占所有乳腺肿瘤性疾病的0.3%～0.5%，好发年龄较纤维腺瘤大，多见于45～49 岁[1]。世界卫生组织根据组织病理学特点将其分为良性、恶性和交界性三个亚型，其中良性叶状肿瘤占35%～64%，恶性占10%～30%[2]。目前乳腺叶状肿瘤最主要的治疗方式就是手术，根据患者情况可选择保乳或单乳切除，有文献报道交界性及恶性叶状肿瘤术后局部复发率高达10%～65%，远处转移率亦波动在5%～40%之间[3]，预后一般，故不少学者开始研究是否可以术后常规行放疗以进一步降低叶状肿瘤局部复发及远处转移率，但结论却并不一致。本研究将搜索相关文献，就乳腺交界性及恶性叶状肿瘤术后放疗的治疗价值做一荟萃分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略及文献筛选 搜索Pubmed、Web of Science、中国知网等数据库，检索词为：radiation or radiotherapy or radiotreatment or ray treatment、breast or mammary or mammory、phyllodes tumor or phylloides tumor or phylloides tumour or phyllodes tumour or cystosarcoma phylloide or cystosarcoma phyllode。搜索时间截止到2018 年12 月30 日。且相关研究的参考文献也经过人工检索及审阅判断是否符合纳入标准。文献纳入标准：（1）纳入研究的病例须为女性患者；（2）须为乳腺交界性或恶性叶状肿瘤术后，且同时有放疗和无放疗的病例；（3）须研究术后放疗和交界性或恶性叶状肿瘤预后的关系。排除标准：（1）综述、个案报道、信件或会议摘要；（2）既往为乳腺癌患者；（3）首次就诊时已有远处转移；（4）缺乏重要数据如相对危险度（crelative risk，PR）、95%置信区间（confidence interval，CI）或经已知资料无法获得所需数据；（5）非中文或英文文献。当不同文献的数据来源于同一人群时，选择近期发表的数据最完整的版本纳入本次研究。

1.2 方 法

1.2.1 文献质量评价 根据Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表对所有纳入的文献进行质量评价，NOS量表满分为9 分，7～9 分为高质量文献，4～6 分为中等质量，1～3 分为低质量[4]。

1.2.2 数据采集 两位研究者根据上述纳入排除标准独立进行文献评价，采集以下数据：（1）作者信息：第一作者姓名、国籍、文章发表年份；（2）患者基本特点：病例数、患者年龄、肿瘤大小、随访时间、放疗剂量、手术方式等；（3）放疗的临床效果：放疗例数、局部复发情况、5 年无病生存期及总生存期情况等。对于有争议的文献由两人讨论或经第三人研究后决定是否纳入相关数据。

1.3 统计学方法 应用Revman 5.2 版统计软件进行荟萃分析。所有预后指标由RR 和95%CI 作为效应值来评价。异质性检验采用χ2检验，若各研究间具有统计学同质性（P＞0.10 且I2＜50%）则采用固定效应模型进行分析，否则采用随机效应模型。采用漏斗图检测是否存在潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果及文献基本特征 通过检索Pubmed、Web of Science、中国知网等数据库，根据纳入排除标准，最终保留9 篇文献，共5880 例恶性或交界性叶状肿瘤患者纳入本次研究，其中术后接受放疗人数为850 例，未接受放疗人数为5030 例[5-13]。根据NOS 量表评价纳入研究的文献质量，其中7 篇为高质量[5，7-12]，2 篇为中等质量[6，13]。纳入研究的文献基本特征见表1。

2.2 对局部复发率的影响 6 篇文献[5，7，10-13]研究了乳腺交界性及恶性叶状肿瘤术后放疗对局部复发情况的影响。通过χ2检验，认为上述研究间无异质性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效应模型，得到的RR值为0.44（95%CI=[0.27-0.74]），差异有统计学意义（P=0.002），表明放疗可降低乳腺交界性及恶性叶状肿瘤术后局部复发风险（见图1）。对纳入的研究进行偏倚检测，得到基本对称的漏斗图，故不存在明显的发表偏倚（见图2）。其中Gnerlich、Choi、Belkacemi等[5，7，11]研究还提供了保乳手术和单乳切除术后再行放疗的疗效对比，故对其进行亚组分析。结果显示，保乳手术后接受辅助放疗可显著降低局部复发率（RR=0.29，95%CI=[0.12-0.72]，P=0.007），而单乳切除患者术后再行辅助放疗则无明显优势（RR=0.50，95%CI=[0.20-1.26]，P=0.14）（见图3）。

2.3 对无病生存期的影响 4 项研究[5-6，9，11]涉及乳腺交界性及恶性叶状肿瘤术后放疗对患者5 年无病生存期的影响。χ2检验后认为上述研究间无异质性（P=0.62，I2=0%），故采用固定效应模型，得到的RR 值为0.75（95%CI=[0.56-0.99]），存在一定的统计学差异（P=0.05），表明放疗可提高乳腺交界性及恶性叶状肿瘤术后总体的5 年无病生存期（见图4）。其中Belkacemi[11]、Gnerlich[5]等研究提供了不同术式后再行放疗的疗效对比，对其进行亚组分析后结果显示，无论保乳手术还是单乳切除术后患者接受辅助放疗对5 年无病生存期均无明显影响（RR=0.52，95%CI=[0.26-1.04]，P=0.06；RR=1.22，95%CI=[0.75-1.98]，P=0.42）（见图5）。

2.4 对总生存期的影响 5 篇文献[5-6，9，11，13]报道了乳腺交界性及恶性叶状肿瘤术后放疗对患者5 年总生存期的影响。χ2检验结果提示上述研究间无异质性（P=0.35，I2=9%），故采用固定效应模型，得到的RR值为1.28（95%CI=[0.99-1.66]），表明放疗对乳腺交界性及恶性叶状肿瘤术后总体的5 年总生存期无明显影响（见图6）。其中Belkacemi[11]、Gnerlich[5]、Kim[8]等研究还提供了保乳和单乳切除术后再行放疗的疗效对比，对其进行亚组分析后提示无论何种手术方式，放疗对5 年总生存期均无明显影响（RR=1.63，95%CI=[1.00-2.67]，P=0.05；RR=1.12，95%CI=[0.85-1.48]，P=0.42）（见图7）。

表1 纳入文献的基本特征

图1 术后放疗对局部复发率影响的森林图

图2 术后放疗对局部复发率影响的漏斗图

图3 术后放疗对局部复发率影响的亚组分析

图4 术后放疗对无病生存期影响的森林图

图5 术后放疗对无病生存期影响的亚组分析

图6 术后放疗对总生存期影响的森林图

图7 术后放疗对总生存期影响的亚组分析

3 讨论

目前交界性及恶性叶状肿瘤的治疗方式仍以手术治疗为主，其中保乳手术患者要求阴性切缘≥1cm，然而局部扩大切除或全乳切除仅能部分改善其局部控制率，仍有较高比例的患者面临着复发及转移风险[14-15]。因此术后辅助放疗的加入是否能进一步改善恶性及交界性叶状肿瘤的预后成了目前需要重点研究的一个方向。近年来，术后放疗的应用呈逐年上升趋势，保乳术后的患者其放疗使用率增加的尤为明显[5]，但放疗对交界性及恶性叶状肿瘤预后的影响其结论尚有争议。

本研究搜索并分析了截至2018 年12 月30 日所有符合我们要求的文献，共纳入9 项研究，5880 例乳腺恶性或交界性叶状肿瘤，荟萃分析结果显示，术后放疗可显著减低乳腺恶性及交界性叶状肿瘤术后5 年局部复发率（RR=0.44，95%CI=[0.27-0.74]，P=0.002），尤其对于保乳手术患者，术后放疗的价值显而易见（RR=0.29，95%CI=[0.12-0.72]，P=0.007），但是在单乳切除的患者中，辅助放疗却无明显的优势（RR=0.50，95%CI=[0.20-1.26]，P=0.14）。这一结果与Zeng 等[3]在2015 年的荟萃分析结果相一致，且本研究结果在经过漏斗图检测后提示无明显发表偏倚，其结果可靠程度较高。Ganesh 等[16]研究还进一步延长了随访时间，证实术后放疗可以降低患者术后10年的局部复发率（9.9% vs 9.1%），Belkacemi 等[11]也得出了与之相同的结论（RR=0.47，95%CI=[0.25-0.89]，P=0.02）。大多数研究认为术后辅助放疗能进一步提高局部控制率，尤其是对于复发风险较高的患者，如肿瘤恶性程度较高、术前肿块较大、术后阴性切缘较窄的患者，且放疗开始时间需控制在术后1个月内[17-19]。

而在放疗对患者无病生存期的影响方面，本研究结果也印证了术后放疗对5 年无病生存期有一定的改善作用（RR=0.75，95%CI=[0.56-0.99]，P=0.05），这与大多数人的研究结果不一致，且纳入本次研究的所有文献均未单独报道放疗对5 年无病生存期的有利影响[5-6，9，11]。笔者同时根据不同手术方式对研究做了亚组分析，2 项研究因缺乏可比较的亚组信息而被排除[6，9]，结果提示保乳或全乳切除组的患者均没有因辅助放疗而获益（保乳组RR=0.52，95%CI=[0.26-1.04]，P=0.06；单乳切除组RR=1.22，95%CI=[0.75-1.98]，P=0.42）。Park 等[20]研究了放疗对患者术后7 年DFS 的影响，同样也没有得到阳性结果（RR=0.76，95%CI=[0.20-2.86]）。鉴于此，笔者认为术后辅助放疗对乳腺交界性及恶性叶状肿瘤的无病生存期可能有一定的积极影响，但由于本次研究纳入的样本量太少，证据级别不高，仍需以后的研究进一步验证该项结果。

与大多数研究结果相一致的是，本研究也证实了术后放疗对患者5 年总生存期并无显著影响（RR=1.28，95%CI=[0.99-1.66]），亚组分析同样未得到阳性结果（保乳组RR=1.63，95%CI=[1.00～2.67]；全乳切除组RR=1.12，95%CI=[0.85～1.48]）。Park 等[20]和Belkacemi 等[11]对术后7 年及10 年总生存期做了研究，同样证明无论是否行放疗，交界性及恶性叶状肿瘤术后患者的远期总生存期并无明显差异（前者RR=1.67，95%CI=[0.24-11.76]；后者RR=1.83，95%CI=[0.62-5.37]）。分析其原因，可能与接受放疗的患者多为局部复发或远处转移风险较高的患者，实验组和对照组的基线可比性较低所致，因而大多数研究会低估放疗所产生的效益。

综上所述，术后辅助放疗可显著降低乳腺恶性及交界性叶状肿瘤局部复发率，保乳患者获益更为明显，同时放疗可一定程度上提高患者5 年无病生存期，但对总生存期并无显著影响。但本研究尚存在以下局限性：（1）纳入本次研究的文献较少，且均为回顾性研究，缺乏高质量的随机对照研究；（2）放疗组有相对更高的复发及转移风险，其与对照组的基线可比性较差，易使放疗效果被低估；（3）由于语言限制，尚有其他非中文或英文文献未被纳入研究。我们期待日后能有更多高质量、多中心的随机对照研究来进一步验证术后放疗的价值。