基于文献数据挖掘内服中药复方治疗化疗所致口腔黏膜炎的用药规律

张健烽 程 淼 孙欢欢 张耀耀 刘云霞

化疗所致口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是指癌症患者接受化疗药物治疗过程中引起的口腔黏膜毒性反应。患者常表现为口腔黏膜充血发红，疼痛，甚至出现口腔黏膜广泛糜烂，疼痛剧烈，从而影响说话和进食，严重者可诱发败血症等全身并发症。OM是化疗最常见的不良反应之一，在接受常规剂量化疗的肿瘤患者中发生率为20%～40%，而对于接受高剂量化疗药物的癌症患者其发生率高达80%[1]。OM发生增加了肿瘤患者额外的痛苦，影响生存质量。现代医学多以含有细胞因子、生长因子或抗生素为主要成分的含漱液来缓解症状，但疗效一般，高昂的治疗成本及药物的副作用也在一定程度上限制了其临床应用[2]。本研究利用数据挖掘技术，统计分析临床治疗化疗性OM 内服中药复方组方规律，发掘用药特点，以期为临床用药提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang data）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）4 个数据库。由于目前国内诸多文献对肿瘤患者接受化疗药物所致的口腔黏膜副作用的描述是“口腔黏膜炎”或“口腔溃疡”，尚无明确的界定，故在检索时：#1 以口腔黏膜炎、口腔溃疡、口腔炎等进行主题词、自由词检索，#2 以化疗进行主题词、自由词检索，#3以中药、中医药、中草药等进行主题词、自由词检索，#4 以内服、口服、内治法等进行主题词、自由词检索，检索策略：#1 AND #2 AND #3 AND #4，并根据预检索结果及各个数据库具体检索规则进行相应的调整，检索时间为2000 年1 月—2019 年2 月。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：中药复方内服治疗化疗性OM 的相关文献：（1）文献明确诊断为化疗性OM 或化疗性口腔溃疡；（2）文献类型包含临床疗效观察、医案、治疗体会及心得、名老中医经验总结；（3）中药处方记载详实，包含所有的药物名称及具体剂量；（4）文献涉及的处方为纯中药复方制剂，且使用方法为内服。排除标准：（1）使用针灸、穴位贴敷、中药穴位注射等中医治疗手段；（2）理论探讨、综述、动物实验等类型的文献；（3）中药方剂药物记录不完整者或使用单味药的文献报道；（4）少数民族医药治疗的文献如维吾尔族医药、藏族医药等；（5）重复发表的文献仅取所有临床资料记录最完整的1 篇。

1.3 数据规范化处理 中药名、中药属性划分以全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材·全国高等中医药院校规划教材（第九版）《中药学》[3]为准，如：银花规范为金银花、云苓规范为茯苓、薏仁规范为薏苡仁等。双人双机将所收集到的处方独立录入到Excel 2010，并行交叉核对，以确保数据录入的准确性，建立内服中药复方治疗化疗性OM 的数据库。

1.4 数据挖掘与分析 应用Excel 2010 对药物使用的频次、四气、五味、归经等信息进行频数统计。使用IBM SPSS Modeler 18.0 软件中的Apriori 模块对药物进行关联规则分析，关联规则的质量受到规则的支持度和置信度的影响。如关联规则“黄芩—甘草”中支持度指黄芩和甘草在所有内服方剂中同时出现的概率，置信度指出现黄芩的同时出现甘草的概率。设置最低条件支持度为20，最小规则置信度为70%，最大前项数为2 等条件挖掘常用内服处方中潜在的药物组合；使用SPSS 24.0 对内服处方中统计频数较高的药物进行聚类分析，本研究采用系统聚类，聚类方法选择组间联接，测量区间选择皮尔逊相关性，输出树形图格式，结合临床进行用药分类，并对其进行分析和总结。

2 结果

按照预先制定的检索策略，分别检索CNKI、Wanfang、VIP、CBM 共4 个数据库，初步获得244 篇文献，后经剔重、纳入标准、排除标准筛选后，共纳入符合要求的文献40 篇，涉及53 张内服处方。

2.1 药物频次统计 所收集53 张内服方中，涉及药物123 味，使用频次533 次，将药物使用频次由高到低进行排列，使用频次≥8 的药物有26 味（见表1），其中生甘草、生地黄、黄连使用的频次最高，均为25次，使用频率（频次/总处方数）为47.17%。

表1 内服中药复方治疗化疗所致口腔黏膜炎高频药物（频次≥8）

2.2 药物的药性、药味及归经分析 53 张内服处方药物药性涉及大寒、寒、微寒、凉、平、微温、温、热、大热9 类，统计结果表明寒性药物使用频次最高为157，频率（该药性频次/所有药性频次之和）为28.65%，其余药物药性的频次及频率（见表2）；药物的药味涉及酸、苦、微苦、甘、微甘、辛、咸、涩、淡9类，以甘、苦、辛味药物居多，具体药味的频次及频率（见表3）；药物归经归属12 经，以肺、心、脾经最多（见表4）。

2.3 高频药物关联规则分析 对处方中使用频次前26 位的药物进行关联规则分析，共得出关联规则4条，按置信度高低进行降序排列，位于前三位的是玄参→生地黄（90.91%）、黄芩→黄连（76.92%）、茯苓→山药（72.73%），见表5。

2.4 高频药物系统聚类分析 将处方中用药频次≥8 的26 味药物采用聚类分析，结果（见图1）。结合图形及临床进行用药分类，共提取到4 组核心药物组：（1）生甘草、黄连、黄芩、干姜、党参、半夏；（2）黄芪、白术、太子参、升麻、当归、山药、茯苓、炙甘草、大枣；（3）知母、黄柏、熟地黄、牡丹皮、石斛；（4）玄参、麦冬、生地黄、栀子、淡竹叶、金银花。

表2 内服中药复方治疗化疗所致口腔黏膜炎药物药性

表3 内服中药复方治疗化疗所致口腔黏膜炎药物药味

表4 内服中药复方治疗化疗所致口腔黏膜炎药物归经

表5 内服处方高频药物关联规则分析（支持度≥20%，置信度≥70%）

3 讨论

中国古籍中并无“化疗性OM”的病名，根据其临床症状常归属于“口疮”“口糜”“口疳”的范畴。《圣济总录·口齿门》曰：“口疮者，由心脾有热，气冲上焦，熏发口舌，故作疮也。又有胃气弱、谷气少、虚阳上发而为口疮者，不可执一而论，当求所受之本也。”指出了口疮不但与心脾热盛有关，还与虚阳上浮、脾胃虚弱有关。虽然化疗所致OM 病名归属于口疮，但由于其发生于化疗药物使用之后，疾病的演变过程因而有别于普通口疮。现代中医关于具体治则也有较多争论，或主张侧重于清热解毒、滋阴降火；或强调益气健脾、活血化瘀。但无论采用何种治法，只要辨证准确，用药合理，均可取得不俗疗效[4]。

图1 治疗化疗所致OM 内服处方高频药物聚类树状图

本研究共纳入符合纳入标准的文献40 篇，包含有效处方53 张，涉及药物123 种。药物使用频次统计结果显示，使用频次前26 位药物大致可分为清热滋阴、凉血解毒药物如生甘草、生地黄、玄参、麦冬、熟地黄、石斛、牡丹皮、知母等；补气健脾药物如白术、黄芪、太子参、山药、茯苓、党参、炙甘草等；清热泻火燥湿药物如黄连、黄芩、栀子、黄柏、淡竹叶等。上述高频药物的使用均体现了现代中医重视“清热解毒、滋阴降火、益气健脾”等为原则的治疗大法。

四气分析结果显示，中药内服方治疗化疗性OM，用药以寒性药物居多，其次是平性及微寒性。《素问·气交变大论》曰：“岁金不行，炎火乃行……民病口疮。”《素问·至真要大论》云：“少阳之复，大热将至，火气内发，上为口糜。”上述均指出口疮以热证居多，本着“热者寒之”的原则，治疗以寒凉药物为主。五味分析结果显示，甘味药物居首位，其次是苦味药物和辛味药物。周霞等[5]指出肿瘤患者药毒伐伤，耗气伤阴，化疗所致的口疮多为阴虚火旺。结合四气的用药特点，内服方剂以“甘寒”为主，甘能补能和能缓，甘寒护阴，清热生津；苦能燥能泄能坚，主要取其清热泄火的功效来缓解该病的热性症状；辛能散能行，辛甘合用，相反相成，甘缓守中化生津液使辛发散有源，甘之缓和，防辛发散太过。药物归经方面主要归肺、心、脾、胃经。肺主行水，为水之上源，体内津液的输布主要依靠肺的宣发和肃降。平素口腔黏膜有赖于津液的润泽发挥正常生理功能，当病损及肺，肺脏功能失调，水津失布，则易引发口腔黏膜疾病。《灵枢·脉度篇》曰：“心气通于舌，脾气通于口，口舌为心脾之外候。”《灵枢·经脉篇》有云：“胃足阳明之脉……入上齿中，还出挟口，还唇……”由此可见，口腔黏膜炎的发病与肺、心、脾、胃关系密切。

关联规则分析中可以看出内服中药复方治疗化疗性OM 用药主要以生地黄、玄参、黄芩、黄连为核心的凉血解毒、清热燥湿药以及白术、山药、茯苓为核心的补气健脾药。《丹溪心法》提到：“口舌生疮，皆上焦热壅所致。”对于由脏腑热盛所引起的实火口疮，治疗上当以清热泻火、凉血解毒；《续名医类案》中云：“脾胃虚衰之火，被逼上炎，则为口疮。”治疗由脾胃虚火所引起的口疮当以补气健脾为主。关联规则分析中所提取的清热类与补气类两组核心代表药物也反映出现代医家多认为热毒壅盛、脾胃虚弱为化疗后OM 的常见证型。

系统聚类结果表明，（1）生甘草、黄连、黄芩、干姜、党参、半夏，此6 味药即甘草泻心汤加减而成。甘草泻心汤首见于《金匮要略》中狐惑病的治疗，狐惑病即以人口腔及生殖黏膜损害为主症的疾病，近代医家常将此方用于顽固性口腔溃疡的治疗[6]。化疗药物损伤中阳，脾胃虚则不能协调上下，清气不升，浊阴不降，气机阻滞，上火之口疮，中焦之痞满，下寒之泄泻。甘草泻心汤主平调寒热，调和脾胃，以达消痞止泻疗疮的目的。故此类常用于化疗后OM 寒热错杂证。（2）黄芪、白术、太子参、升麻、当归、山药、茯苓、炙甘草、大枣，此9 味药即补中益气汤加减而成。补中益气汤首见于李东垣《内外伤辨惑论》，东垣云：“脾胃气虚，则下流于肾，阴火得以乘其土位。”阴火内盛，发为口疮。化疗期间，病程绵延，正气越伤，虚火越浮，口疮越重。当以甘温之剂，补其中，升其阳，消阴火，疗口疡。故此类常用于化疗后OM 脾胃气虚证。（3）知母、黄柏、熟地黄、牡丹皮、石斛，此类主要为知柏地黄丸的主要组成药物。知柏地黄丸出自《医宗金鉴》，是滋阴降火代表方之一。若患者素体阴虚，化疗药物耗气伤阴，阴液亏耗，不能上济于心，阴火循经上炎导致口舌生疮。壮水之主，滋阴补肾，水火共济，以制阳光。故此类常用于化疗后OM 阴虚火旺证。（4）玄参、麦冬、生地黄、栀子、淡竹叶、金银花，此6 味为增液汤化裁而成。增液汤源自《温病条辨》，原方虽用于热盛肠燥之不大便，但近年来，其适用范围早已超越古方证治。据研究，增液汤在现代临床应用所涉及到的疾病中，口腔溃疡的报道居前列[7]。方中玄参，苦咸寒凉，清热凉血，滋阴生津，生地甘苦而寒，与玄参相伍，增强玄参清热养阴功效，麦冬甘寒，滋肺胃之阴以润燥。佐以栀子善泄三焦火热，淡竹叶、金银花泻火解毒。全方共奏清热泻火解毒，凉血滋阴润燥之功。故此类常用于化疗后OM 热毒壅盛证。

综上所述，化疗所致OM 以热盛、阴亏、气虚为主要病机，涉及的证型多属热毒壅盛、阴虚火旺、脾胃气虚、寒热错杂。用药以寒性为主，辅之以平，多入肺、心、脾、胃经。治疗上多以增液汤、知柏地黄丸、补中益气汤、甘草泻心汤为基础方加减化裁。本研究受纳入处方数量较少的限制，尚存一定的局限性。