462例新型冠状病毒肺炎合并肝损伤患者临床特征及与重症关系分析

于海涛，邢媛，孙青刚，陈吉刚，刘承军，李露嘉，吕坤聚，孟宪泽，林慧艳

2019年12月以来，多地开始出现多例原因不明的肺炎患者，疫情迅速蔓延至世界各地，严重威胁民众健康和全球公共卫生安全[1-2]。研究发现一种新型冠状病毒感染是导致该病发生的原因，而后WHO将该病毒命名为2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCOV)，由其引起的肺炎命名为新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)。咳嗽、发热、呼吸困难是COVID-19患者的典型症状和体征[3]。随着研究的进一步深入，还发现部分患者伴有不同程度的肝损伤[4-6]。

既往研究发现2019-nCoV可以通过识别人血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)感染细胞。胆管上皮细胞特异高表达ACE2，是肝细胞的20倍，提示2019-nCoV可能通过感染胆管上皮细胞导致肝功能损伤[7]。但目前相关研究资料不足，在本研究中回顾性总结了1 641例COVID-19患者的病历资料，统计肝损伤患者的临床特点，并对其进行初步分析，从而寻找可以预判患者病情发展的标志物。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020年2月19日至2020年3月23日湖北省妇幼保健院光谷院区收治的COVID-19患者。参照国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》诊断标准[8]，COVID-19合并肝损伤的诊断标准：①患者确诊COVID-19；②治疗过程中化验肝功能具有以下1项或多项异常者，丙氨酸转氨酶(ALT)>55 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)>34 U/L，总胆红素(TBil)>20.5 μmol/L，白蛋白(ALB)<35 g/L，碱性磷酸酶(ALP)>150 IU/L。排除患有肝脏基础疾病者。本研究经湖北省妇幼保健院光谷院区伦理委员会审核批准。

1.2 疾病严重程度的临床分型

根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》诊断标准将所有纳入患者进行临床分型：轻型、普通型、重型和危重型。将轻型和普通型合并为非重症组，重型及危重型合并为重症组。

1.3 观察指标

统计患者一般资料，包括性别、年龄及肝功能各项指标(ALT、 AST、TBil、ALB、ALP)的具体数值，对于住院期间多次进行肝功检测者，只要相关指标异常即纳入肝功异常组，多次肝功异常者取其最显著者进行统计学分析。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0软件对数据进行统计处理。本研究中计量资料进行正态性分布检验，均不符合正态分布，用M(Q1，Q3)表示，并用非参数Mann-WhitneyU检验进行组间比较。计数资料以例数和%表示，比较采用2检验，用单因素Logistic回归计算各危险因素的OR值；并用多因素Logistic回归分析影响患者病情(重症)的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本特征

研究共纳入1 641例COVID-19确诊患者，其中29例因为入院前患有肝硬化、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、胆囊结石、肝癌等相关基础性疾病，予以排除，最终纳入1 612例患者。1 612例患者中肝损伤患者462例占28.7%(男249例，女213例)，肝功正常患者1 150例(男558例，女592例)。性别在各临床分型中差异无统计学意义(P=0.051)，而肝损伤组年龄明显大于肝功正常组(P<0.001)表1。

表1 两组基本特征比较

2.2 COVID-19患者中不同肝功能指标分组比较

在不同的肝功能指标中，按重症发生与否对其进行分组比较，并进行单因素Logistic分析，结果显示肝功异常组患者重症的发生比例均高于肝功正常组(P<0.05)。

2.3 肝损伤组与肝功正常组COVID-19重症化比较

在年龄<60岁患者中，肝损伤组重症患者比例占17.6%，与肝功正常组(5%)相比比例明显升高(P<0.001)；在年龄≥60岁患者中，肝损伤组重症患者比例仍高于肝功正常组(45.2%vs16.7%),差异有统计学意义(P<0.001)。在所有纳入患者中，肝损伤组重症患者比例显著高于肝功能正常组(35.1%vs10.3%)，差异有统计学意义(P<0.001)表3。

表2 COVID-19患者中肝功能指标分组比较[n(%)]

2.4 肝功各指标与COVID-19患者重症化之间的影响

单因素Logistic回归计算肝脏功能各指标(ALT, AST, TBil, ALB, ALP)均为COVID-19患者重症化的影响因素(表2)，P均<0.05。而将这些变量统一纳入多因素Logistic回归，结果分析显示ALB是影响COVID-19患者重症化的独立危险因素(OR=8.416，P<0.001),见表4。

表3 肝损伤患者在不同年龄层间重症化比例 [n(%)]

表4 COVID-19患者重症化独立危险因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

目前COVID-19疫情在全球仍持续扩散。COVID-19是一种多脏器功能受损疾病，呼吸系统是COVID-19患者的主要受累脏器，但临床工作中不断发现其他系统器官受损[9-10]。肝脏是机体重要脏器，主要发挥合成代谢功能，诊疗过程中对于肝功能异常的患者均应予以重视。Chen等[4]在99例COVID-19 患者中，发现43例患者出现了肝功能损伤。汪姝惠等[6]发现39.6%(132/333)的患者出现肝损伤。另一项研究发现39.1%(119/304)的COVID-19出现ALT、AST或者胆红素水平的升高[11]。同时有研究认为重症患者的血清ALT、AST水平明显高于普通患者[12-13]。本研究中发现肝损伤患者比例为28.7%(462/1 612)，其中ALB降低患者比例最高58%(268/462)。

高龄是COVID-19患者重症化的独立危险因素[8]。在本研究中，同样发现高龄患者重症化比例明显升高(表1)。为了排除年龄因素干扰我们对年龄进行了分层，分析结果显示肝损伤组较肝功正常组重症化比例仍明显升高(P<0.001)。因此肝损伤是COVID-19患者重症化的危险因素，提醒临床工作中对于COVID-19肝损伤患者尤其是合并高龄的患者，要警惕重症可能。

目前COVID-19患者肝损伤原因尚不清楚[14]。多项研究表明多器官功能障碍、全身炎症反应、药物相关性肝损伤、呼吸窘迫综合征等非病毒因素是COVID-19患者肝损伤的主要原因。Huang等[15]发现COVID-19患者首发表现为肝损伤的非常少见，多以继发性肝损伤为主。研究发现，2019-nCOV感染可激活人体免疫细胞，引起免疫细胞的聚集和促炎因子的大量释放，进而导致心脏、肝脏、肺、肾脏等多器官功能损害[16]。因此，细胞因子风暴可能也是COVID-19 患者发生肝损伤的重要原因之一。本研究发现肝损伤患者中TBil升高者占18.4%(85/462)、ALP升高者占5.2%(24/462)。同时本研究发现肝损伤患者中有21例患者在发病3 d内即检测出肝功异常，但缺乏患者肝功基线值，故文中未予显示。根据目前的临床资料，尚不能证明2019-nCOV直接损伤肝细胞。在临床工作中，多种药物被用于COVID-19治疗，包括抗病毒药物、抗生素、解热镇痛药、糖皮质激素、中成药和中药方剂等[17-19]，众多药物的使用增加了药物性肝损伤的可能性，因此还是要更加警惕药物性肝损伤风险[20]。

ALB是反映肝脏功能的一个重要指标。血清白蛋白由肝脏合成，半衰期为15～19 d。肝脏具有强大的代偿能力，轻度肝损伤患者血清中白蛋白水平可无明显下降。汪姝惠等[6]在入院首次肝功能检查中发现62.1%的COVID-19患者ALB水平下降，住院后复查ALB水平降低的比例升高至76.5%，且患者复查ALB水平低于入院后首次检查(P<0.05)，这提示ALB水平可能随着疾病进展而呈下降趋势。我们在进一步分析中，发现肝损伤相关的五项肝功能检测指标均为COVID-19重症化的影响因素。而将这些变量进行多因素Logistic回归，结果分析显示ALB是其中对于COVID-19患者重症化的显著危险因素(OR=8.201，P<0.001)，因此ALB或许是判断和预测COVID-19疾病进展新的标记物。

综上所述，肝功能损伤在COVID-19患者中比较常见，且与患者的重症有密切关系，因此在COVID-19临床治疗过程中需要密切监测患者肝功能指标，尤其是ALB水平的变化，警惕患者重症的可能，提前进行风险预警。