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类风湿关节炎患者心血管疾病风险的血清学标志物研究进展

2020-01-21黄佩琼宋晓甜蒲强通信作者

中国社区医师 2020年7期

黄佩琼 宋晓甜 蒲强(通信作者)

437100湖北科技学院1,湖北咸宁

550000贵州省疾病预防控制中心2,贵州贵阳

550000贵州医科大学附属乌当医院3,贵州贵阳

类风湿关节炎(RA)是一类主要涉及外周关节发生侵蚀性改变的慢性炎症性疾病。RA影响日常活动,显著降低患者生活质量,并发症是RA 诊断的主要难题。心血管疾病(CVD)是RA 患者早期死亡和猝死的主要原因,这可能是由于动脉粥样硬化加速发展的原因。传统CV风险因素如吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖独立于RA 患者的CVD 发展、亚临床动脉粥样硬化发展和CVD 死亡风险增加。慢性炎症在RA患者亚临床动脉粥样硬化和CVD 事件发展中发挥重要作用。对CVD 风险进行有效分层,识别CVD发生高危风险的RA患者对RA诊治具有重要意义[1-2]。然而,目前CVD 风险筛查和治疗策略往往低于RA患者实际CVD 发生风险。因此,寻求可能有助于识别高CVD 风险的RA 患者标志物已成为RA 研究领域热点课题。本文综述RA患者CVD 发生风险的血清学标志物研究进展,尤其关注新发现的遗传基因和血清学生物标志物。

内皮功能障碍是内皮全身性病理状态,也是RA动脉粥样硬化发展的早期步骤。内皮功能障碍可以通过动脉因NO的释放减少或分解增加,进而使响应物理和化学刺激而扩张的能力受损而确定。持续内皮功能障碍易导致血管壁损伤,从而引起颈动脉内膜中层厚度(cIMT)增加或导致颈动脉斑块,这两种结局均可通过颈动脉超声波评估。事实上,RA患者单侧颈动脉斑块CVD事件风险增加2.5倍,双侧颈动脉斑块CVD事件风险增加4.3倍。

细胞因子构成广泛类别的小蛋白,PTX-3 是由树突状细胞、外周血淋巴细胞、内皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞等产生,是适应性免疫的必需成分,在先天免疫应答促炎系统效应中发挥一定作用。

趋化因子属于小细胞因子家族,具有诱导邻近细胞定向趋化能力。C-C 趋化因子受体5 型(CCR5)是位于白细胞表面的蛋白,通过趋化因子受体参与免疫应答。CCR5 在RA 发病机制和动脉粥样硬化中具有潜在的促炎作用。一项西班牙RA患者的研究表明,由于32-bp缺失导致截短的非功能性受体(CCR5Δ32 rs 333多态性)与CVD具有相关性,CCR5Δ 32 缺失显示出更高的血管介导舒张功能(FMD)值(7.03±6.61)%与(5.51±4.66)%,差异有统计学意义(P=0.024)。这些结果支持了CCR5Δ32 rs 333 能够抵抗RA 患者内皮功能障碍发展。巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是主要来自巨噬细胞的细胞因子,据报道其有助于CVD 发展。或者是MIF 显示出趋化因子样功能,并作为炎症细胞募集和动脉粥样硬化形成的主要调节剂。以往研究报道,用较高血浆MIF 水平(起始于-794 位点的[CATT5-8]四核苷酸重复元件和-173 位点的[G/C]单核苷酸多态性)相关的两个MIF 多态性以确定其与RA 中CVD 潜在的相关性。然而,这些遗传变异都不与CVD 事件发展相关[3-4]。

脂肪因子是一组特定由脂肪组织分泌的免疫介质蛋白。这些分子影响代谢过程,如葡萄糖和脂质代谢,并在风湿性疾病靶组织和细胞中发挥有效调节作用。

瘦素是另一种主要由脂肪细胞产生的脂肪因子,通过抑制食物摄取和刺激能量消耗在体重调控中起关键作用。瘦素还诱导单核细胞和巨噬细胞分泌IL-6、IL-12 和TNF-α等促炎性细胞因子,而抑制IL-4 等抗炎细胞因子分泌。接受抗TNF 治疗的RA 患者中,血液循环中瘦素水平是肥胖的重要特征。严重程度较高的RA 患者中,血清瘦素水平与体重指数呈显著正相关。由于LEP 基因(LEP rs2167270)中遗传变异体是瘦素水平和肥胖的信号,GarcíaBermúdez 等认为LEP rs 2167270多态性与RA 患者CVD 病变发展相关。抵抗素是另一种由脂肪细胞衍生的在炎症中发挥重要作用的脂肪因子。抵抗素在人类脂肪组织中含量极低,主要存在于外周血单核细胞。抵抗素能够被TNF-α和IL-6 等细胞因子上调,被认为是NF-κB 活化和细胞因子产生中的重要调控分子。RA 患者红细胞沉降率(ESR)平均值、确诊时CRP 水平、实验时ESR、CRP 和血小板计数与抵抗素水平显著相关。此外,研究证实位于RETN 基因的启动子(RETN rs1862513)多态性与2 型糖尿病患者脑血管疾病高风险相关。基于这些发现,有研究分析RETN rs1862513 多态性与RA 患者CVD 风险的相关性,结果表明RETN rs1862513 多态性与RA 患者CVD 发生风险无相关性。

SCORE 和Framingham 评分的更新版本分别评估了10年的绝对致命性CVD事件和任何CVD 事件的风险。SCORE 为5%或以上,Framingham 评分为20%或以上的阈值被认为是强化风险因素管理的指标,主要是CVD 药物,特别是他汀类药物。遗憾的是,RA患者CVD风险的有效分层方法仍未完全建立。经典风险算法主要是基于传统CVD 风险因素,用于估计一般人群的CVD 疾病风险,低估了RA 患者CVD 事件发生率。更重要的是,根据欧洲抗风湿病联盟(EULAR)建议修改的SCORE方法评估,CVD发生风险较低的RA患者,经常发生缺血性心脏病等并发症。此外,一些研究已经证实,许多根据CVD风险算法包括在中度CVD风险类别中的RA患者具有颈动脉斑块。因此,这些RA 患者应被认为是CVD 发生高风险人群。所以寻找有助于识别RA患者CVD 发生风险的分层方法将有助于积极防治RA患者并发CVD。