MRI在骨转移瘤放射治疗中的应用进展

韩彦彦 刘胤良 周庆祥 翟福山*

继肺和肝脏之后，骨是最常见的转移性疾病部位，脊柱是最常见的骨转移部位[1]。骨转移多发于晚期恶性肿瘤，乳腺癌最易发生骨转移，其次是肺癌、肾癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌和前列腺癌等。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在脑肿瘤放射治疗中的应用已普及，且较X射线计算机断层扫描(X-ray computed tomography，CT)有明显优势。临床实践证明MRI在骨转移瘤的诊断方面比CT等更敏感更准确，可更清晰地显示肿瘤范围与脊髓压迫程度，特别是在三维适型放射治疗及立体定向放射治疗等精准放射治疗中，更敏感、更准确和更清晰的MRI图像对治疗帮助更大。综述MRI在骨转移瘤放射治疗模拟定位、靶区勾画和疗效评估等方面的应用进展，并对MR图像引导放射治疗设备在骨转移瘤治疗中的应用前景进行展望。

1 MRI在放射治疗模拟定位中的应用

目前，放射治疗定位主要依靠CT模拟机，由二维X射线图像转变为三维CT图像，并发展为将多种不同成像方式的图像进行融合配准的新技术，如CT与MRI、CT与单光子发射型电子计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography，SPECT)及CT与正电子发射断层扫描(positronemission tomography，PET)等。CT图像是X射线经人体组织衰减后经过数模间的转换所得，可直接转换为电子密度进行剂量计算。目前的放射治疗计划系统均以CT图像为基础，但其软组织分辨力较MRI低，对某些肿瘤的敏感性和特异性均不及MRI。MRI具有多参数、任一层面选择、无创功能成像、软组织分辨力高且无辐射等优点，在评估骨髓病变方面，其敏感度、特异度和诊断准确度分别为98.5%、98.9%和98.7%，而CT则分别为66.2%、98.5%和88.8%[2]。

由于氢质子的物理特点具备MRI条件且在人体内含量丰富，临床上MRI主要利用人体中的氢质子来完成。水分子和脂肪分子中氢质子含量最丰富，为骨髓的主要成分，因此骨髓是利用MRI评估的理想组织。选用不同的MRI序列技术和参数可获得不同信号强度的影像，亦可得到理想的对比度使病变显影达到最佳。

1.1 T1加权像应用

成人的红骨髓与黄骨髓各占一半，红骨髓主要存在于一些扁骨、不规则骨和长骨的骨骺内，以椎骨胸骨和髂骨处最为丰富。黄骨髓的脂肪含量高于红骨髓，在T1加权像(T1weighted image，T1WI)上信号略高[3-8]。骨髓内肿瘤组织相对正常骨髓表现为低信号。采用椎间盘作为T1WI信号强度的参考，椎体骨髓信号不应过低于椎间盘，信号偏低的红骨髓也是如此[9]。T1WI诊断骨髓异常的敏感度为90%以上，特异度为94%以上[10]。对良性病变的敏感度为95%，特异度为99.5%[11]。

1.2 T2加权像应用

大多数转移性病变比正常骨髓含水量高并引起周围骨髓水肿。T2加权像(T2weighted image，T2WI)对水分子信号敏感。但临床上T2WI常采用快速自旋回波序列，检查时间虽得以缩短，但水和脂肪均显示为高信号。为突出显示转移病灶，需采用脂肪抑制技术，常使用化学位移频率选择饱和技术来消除脂肪信号。

1.3 短时反转恢复序列影像应用

短时反转恢复序列(short time inversion recovery，STIR)扫描时间较短且脂肪信号均匀，是MRI平扫中最常用的脂肪抑制技术。在评估脊柱转移时，T1WI联合STIR效果最好，且无需注射钆对比剂[12]。在增强MRI(contrast-enhanced MRI，CEMRI)序列中由于骨髓和肿瘤组织的信号都能被强化，鉴别较困难，因此CE-MRI并不是评估脊柱转移的常规方法。如尝试CE-MRI，应采用脂肪抑制技术以消除脂肪T1序列高信号干扰。抑制脂肪的CE-MRI扫描可更好地显示肿瘤向硬膜外间隙或椎旁组织的扩散范围，主要用于区分术后残留肿瘤与组织水肿[13]。

1.4 弥散加权成像应用

弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)主要应用于鉴别良性和转移性脊柱病变及评估治疗效果。通过测量组织的信号强度变化来检测组织中水分子扩散状态。转移性肿瘤组织通常由比正常骨髓更致密和游离水含量更少的细胞组成，该性质可用表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)来量化和表达。ADC主要研究骨转移病理性骨折与良性骨质疏松性骨折的鉴别[14]。根据所用技术，研究显示通过ADC值可良好区分良性和恶性[15]。DWI在评估治疗效果方面显示出优势，其比CT或MRI更早地提供影像信息，在肿瘤的结构改变之前检测功能变化[16]。该能力为医生提供了在放射治疗或化疗过程中调整患者治疗方案的机会。但DWI对主磁场均匀性及梯度系统的要求较高，并有较严重的磁敏感伪影和化学位移伪影，导致其临床应用受限。

1.5 动态增强扫描应用

动态增强扫描技术利用灌注成像与造影剂定量测量正常组织和肿瘤之间的血供和渗透率差异。通常注射一支对比剂，在T1WI上可测量随时间变化的信号，可确定肿瘤的微血管和血液进入组织间隙的情况。该技术已被用于区分正常骨髓和肿瘤浸润骨髓，更常见的是鉴别骨质疏松症与肿瘤浸润引起的椎体压缩性骨折[17]。Moulopoulos等[18]在一组50例患者研究中证实，在正常骨髓和肿瘤病变之间，MRI动态增强扫描结果存在显著差异。此外，在预测放射治疗后脊柱对治疗的反应方面，有待进一步研究。

2 MRI在放射治疗靶区勾画中的应用

2.1 MRI与CT对比

已发表的文献中有证据支持MRI相对CT诊断占位性病变灵敏度更高，且MRI能更好识别疾病累及程度[19]。MRI可直观地显示骨髓占位性病变，有助于更好识别骨外软组织浸润。Constans等[20]对600例脊柱转移瘤进行研究，显示70%以上的病例为溶骨性，8%为成骨性，21%为混合性病变。溶骨性脊柱转移瘤较正常骨组织水分子增多，在T1WI序列为低信号，T2WI序列为高信号；成骨性的转移瘤钙盐沉积，水分减少，在T1WI、T2WI序列均为低信号。

MRI与CT相比对皮质骨破坏的检测灵敏度较低，两种成像方式互补。Prins等[21]研究MRI和CT影像上肾细胞癌脊柱和非脊柱骨转移的轮廓差异，发现仅在MRI影像上勾画轮廓时，平均靶体积比CT影像上大41%，此差异主要表现在骨髓受累和软组织受侵的病变。Gerlich等[22]在CT影像、MRI影像和二者融合后的影像上研究观察者之间脊柱和非脊柱骨转移瘤边界线的差异，表明仅使用MRI影像勾画的大体肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)轮廓最大且最一致。在亚组分析中，非脊柱组的影像学表现无显著差异，仅在脊柱转移瘤组中发现体积和一致性差异。MRI是骨髓疾病和硬膜外疾病诊断的常规检查方法，CT主要观察骨质破坏程度。根据Thibault等[23]神经肿瘤脊柱组专家的报告，已将MRI定为脊柱立体定向体部放射治疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)靶区勾画的基本要求。Srinivas等[24]研究表明，针对非脊柱骨转移的GTV轮廓变化，观察者间在MRI T1WI序列融合到CT影像中后GTV的差异显著降低。在融合了MRI影像后，放射肿瘤医师和放射影像诊断医师靶区勾画的一致性也得到改善。此研究主张至少将MRI T1WI序列常规融合到CT定位影像中，以提高目标勾画一致性。骨转移灶在T2WI影像学上表现多变，附加T2MRI序列的价值尚不清楚，有待进一步研究。

2.2 MRI影像与CT影像融合

Srinivas等[24]探讨了将MRI影像融合到CT影像上对SBRT治疗的多种非脊柱骨转移瘤的GTV勾画效果，结果表明增加MRI有利于缩小医师间GTV勾画的差异。江萍等[25]研究CT-MRI影像融合对颈椎原发肿瘤(n=10)GTV勾画的影响，结果表明CT-MRI影像融合组的GTV均大于CT影像组，而CT-MRI影像融合组勾画的正常脊髓体积均小于CT影像组，并且CTMRI影像融合组成员之间，GTV和脊髓勾画的差异均小于CT组，与其他研究结果一致。

3 MRI在放射治疗疗效评估中的应用

最常用的评估抗癌治疗有效性的标准是实体瘤反应评估标准(response evaluation criteria in solid tumours，RECIST)，主要关注实体瘤的物理测量[26]。越来越多的人认识到，仅基于解剖成像，根据肿瘤数量和大小的改变评估治疗后肿瘤组织反应具有局限性，尤其是在评估骨转移方面。MRI T1WI和STIR序列可准确检测脊柱转移瘤，但对治疗反应的评估有限。利用功能成像技术，如弥散加权磁共振成像(DWI-MRI)、动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)、MRI波谱分析和PET等，可成功解决形态学诊局限性[27]。DWI-MRI和DCE-MRI具有提供肿瘤血供和治疗后细胞变化信息的潜力，成为研究者最感兴趣的研究对象[28]。

3.1 弥散加权磁共振成象(DWI-MRI)

DWI-MRI中的ADC已被证明是预测肿瘤治疗反应的可靠指标。Gaeta等[29]的研究结果表明，治疗前后真性扩散系数(D)值和ADC-total值有显著变化。该反应可能与放射治疗引起的坏死或细胞裂解有关，导致组织水扩散率(D)增加，从而在高b值(弥散敏感系数)DWI影像上的信号强度减低，ADC值相应增加[30]。由于治疗引起的细胞死亡先于病变大小的改变，因此DWI-MRI的变化可作为放射治疗反应的早期有效生物标志，克服RECIST对骨转移反应治疗的局限性。

3.2 动态增强磁共振成像(DCE-MRI)

DCE-MRI灌注参数已被证明可无创性地区分富血供和乏血供脊柱转移瘤。DCE-MRI数据也可评估转移瘤的渗透性和灌注，采用半定量方法计算分析钆浓度曲线前60 s的初始面积(IAUGC60)[28]。Gaeta等[29]的研究结果显示，放射治疗开始3周后与放射治疗前相比，IAUGC60在统计学上有显著增加，灌注参数显示所有转移瘤血流量均有增加，这与内皮生长因子发生放射治疗早期反应引起的高血运化密切相关[31]。IAUGC60值在放射治疗开始前到放射治疗开始4个月之间也有统计学意义的降低，增强率和增强幅度均有所下降，表明治疗有效。DCE-MRI可提供功能性肿瘤的信息，如血管通透性、血管密度和灌注。DCE-MRI已被用于评估接受高剂量放射治疗的脊柱转移瘤患者的治疗反应[32]。Kiran等[33]进行回顾性研究，通过计算血管内体积(Vp)评估肿瘤血管密度；通过对比剂从血管内渗漏到组织间隙的比率(Ktrans)评估血管渗透性[34]。研究表明，灌注参数的变化，特别是血管内体积Vp的变化，反映了脊柱转移瘤对放射治疗的反应[35]。此外，DCE-MRI还可预测高剂量放射治疗后局部肿瘤的复发。早期发现可能复发的肿瘤，有助于及时干预并改善预后。同样，使患者尽早得知肿瘤已成功治疗且局部复发可能性小，可减轻患者压力，避免额外检查并降低监测成本。

3.3 骨密度评价法

骨转移治疗的反应通常通过减轻疼痛和改善生活质量来衡量，放射治疗的目标除减轻症状外，还着重于局部疾病控制。确定骨肿瘤反应的另一考虑因素是治疗后密度的变化。在常规放射治疗后骨转移的研究试验中，通常应用X射线摄影或CT成像。CT具有较高的密度分辨率，在评价骨骼系统尤其是观察密度变化方面更具优势。溶骨性病变发生硬化提示治疗有效，骨质进一步溶解提示疾病进展。同样，成骨性病变的密度降低被认为治疗有效，而进一步硬化表明进展。McDonald等[36]研究SBRT后溶骨性和成骨性非脊柱骨转移瘤的密度变化，除肾细胞癌外，原发肺癌、乳腺癌和结肠癌的9处溶骨性病灶中有6个病灶发生密度增加的即时反应；成骨性病灶在SBRT后病变的密度持续下降。德国研究人员Wachenfeld等[37]人进行的一项研究检测成骨性骨转移变化，也观察到病变区的骨密度下降。

目前尚无评估骨转移瘤治疗后的反应的最佳方法，通常结合影像学检查、血清和尿液生化指标及临床评价来估计治疗反应[38]。骨扫描、平片或横断面成像(如CT或MRI)仍是描述和随访骨转移瘤最常见的影像学方法。骨扫描具有较高敏感性，常用于骨转移瘤诊断，但骨扫描图像的空间分辨率较差，诊断特异性有限；此外，如无相关的成骨细胞反应，可能不适合评估溶骨性转移的治疗[38]。CT扫描评估骨肿瘤治疗反应的能力同样有限，主要是早期骨密度变化较小，CT图像上不易发现。RECIST(v1.1)标准用于检测单个溶骨或混合溶骨/成骨细胞转移，但检测弥漫性疾病和成骨性骨转移被认为是不可测量的。近期发展的实体肿瘤PET反应标准允许在无解剖变化的情况下测量代谢活动以评估治疗反应，但PET检查价格昂贵[39]。

4 MRI在骨转移瘤治疗中的应用

2016年医科达与飞利浦联合研发1.5T MR医用直线加速器联合系统，多所国际顶尖医疗机构对其进行功能测评，并于2018年获欧洲CE认证，在全球范围销售。高场强MR与直线加速器的结合是继CT图像引导放射治疗设备后的重大创新。在线磁共振图像引导放射治疗(MR image-guided radiation therapy，MR-IGRT)为更精准的治疗提供可靠信息，具有自动分辨和跟踪感兴趣区的功能。目前MR-IGRT设备均能以每秒数帧的速度获取平面图像，实现实时追踪靶区和危及器官或组织。实时获取靶区的精确位置、形状和运动幅度可适当减少外扩范围，使靶区得到更精确的剂量，更好保护危及器官或组织，从而减少副作用和并发症，提升治疗效果。

骨骼中的氢质子含量相比于软组织要少得多，尤其是骨皮质。正常骨皮质在MRI各个序列上均呈低信号，因此与周围软组织和结构形成鲜明对比，且无CT图像上因容积效应产生的伪影。对于骨骼上有金属植入物的图像，MRI的金属伪影较CT图像的伪影小很多，图像质量达到诊断要求。因此MRI在骨转移瘤放射治疗过程中的应用优势显而易见。尤其是脊柱转移，MRI可清晰显示椎管内结构，准确识别脊髓。有脊柱转移瘤的患者在进行放射治疗时，应用MR-IGRT可及时纠正位置误差，有效减少脊髓放射性损伤的发生率。随着MR-IGRT的不断发展，利用MRI功能成像技术，亦或可实时评估危及器官或组织的放射损伤，评估放射治疗并发症的风险。

MR-IGRT的最终目标是利用MR优越的软组织对比度及无创的快速功能成像功能，根据生物标记物的变化指示治疗反应，实现在线自适应放射治疗，而不是仅仅针对解剖位置及大小等物理变化的自适应，将为肿瘤放射治疗学将带来质的飞跃。

5 展望

近年来，随着MRI技术的突破，出现了大孔径(70 cm)的高场强MRI模拟定位机，并配有放射治疗专用线圈。用MRI模拟定位时主要使用三维容积扫描T1WI、T2WI序列，T1STIR序列，尤其是增强T1WI序列在脑部肿瘤的使用最为广泛。为提高效率及避免潜在的误差，一般只选择一组序列图像用于定位。这就要求该成像序列对占位性病变要有较高的准确性、敏感性与特异性。已有研究表明，当发生脊柱转移时，T1WI和STIR成像效果最好。此外，有许多MRI方法可用于骨转移瘤诊断和治疗反应评估，但T1WI、T2WI和STIR等形态学MRI序列在反应早期并不敏感[40]。DWI和DCE-MRI等功能成像技术正在成为准确评估骨髓的工具，用于骨转移瘤和原发骨肿瘤的诊断和治疗监测。

由于MRI具有极高的软组织分辨率、无电离辐射、多参数成像、无创的功能成像以及能较早发现疾病并检测疾病进展等优点，目前已成为热门研究对象，成功应用于脑部肿瘤放射治疗的各个环节，包括模拟定位、靶区勾画和疗效评估等。已有部分研究显示MRI在骨转移瘤放射治疗方面具有独特优势，但仍需进行大量临床试验研究，探索最佳方案。