靶向药物对肺癌脑转移的治疗价值——评《肺癌生物靶向治疗》

周 旺 曾瑞锚

靶向药物在临床上较为常用，包括间变性淋巴瘤激酶-TKI、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂以及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂等，利用靶向药物治疗肺癌脑转移疾病，可发挥一定治疗作用，临床应用价值较高，是临床目前实践方向。临床为了有效治疗肺癌脑转移患者病情，对延长患者生存时间，重点研究了靶向药物代表药物及其治疗价值，以期临床参考及借鉴。

《肺癌生物靶向治疗》讲述了肺癌分子发病机制、肺癌免疫及其逃避、肺癌驱动基因、EGFR信号转导通路、可逆性EGFR抑制剂以及分子靶向药物与放射治疗的联合治疗以及肺癌的基因治疗等，涵盖了诸多治疗方面以及用药方面内容，可用于临床参考。

临床对靶向药物进行了分析，对近年来分子生物学方面的新进展进行了研究，对于我国医务人员而言，不熟悉靶向治疗，对比手术治疗、放化疗，操作专业性不够，临床亟需此类人才。目前，我国分子生物学类的知识教材较为缺乏，而《肺癌生物靶向治疗》中对生物靶向治疗在肺癌治疗中的应用现状与进展进行了深入研究，对临床疗效、作用机制、预测疗效、联合应用放化疗等情况进行了详细阐述，可用于肿瘤科医生、呼吸科医生实际工作中，作为参考资料应用。本书不仅可以用于医生实际工作中，还可以应用于进修以及培训中，目的是促使靶向药物使用更加科学有效。

肺癌在临床上较为常见，发病率以及病死率均较高，属于恶性肿瘤，目前尚未完全确切阐述发病机制。多数学者认为，肺癌发生与患者长期处于电离辐射环境、长期吸烟、肺部感染、遗传等因素存在一定关联。对于肺癌患者而言，随着病情进展，癌细胞会出现扩散转移现象，容易转移骨骼、大脑以及肝脏，为了对肺癌患者细胞转移情况进行有效控制，临床对靶向药物治疗肺癌脑转移患者的价值进行了相关分析。通过对肺癌脑转移患者进行靶向药物治疗，控制患者疾病进展。

临床分析认为，肺癌脑转移患者预后严重不良，若未能开展对症治疗，中位生存时间在1个月左右。分析得出，在化疗药物使用中，多数为大型亲水分子，通过患者血脑屏障难度较大，化疗反应率较低，在15%～30%，对孤立脑转移患者开展立体定向放射治疗高效可行，相当于手术，这一治疗方式也适用于广泛脑转移患者。对于多发性脑转移患者而言，开展全脑放射治疗，容易发生不可逆性不良反应，但是临床仍然推荐。

肺癌脑转移患者治疗期间应用靶向药物治疗，疗效确切，可良好控制患者脑内外病灶。在靶向药物中，代表药物是吉非替尼，特异性较高，作为小分子化合物，属于EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，用药办法为口服，可对EGFR-酪氨酸激酶起到一定抑制作用，能够对肿瘤继续生长起到阻断效果，可逐渐凋亡患者肿瘤细胞，对于肺癌脑转移患者而言，在使用以上药物后，有机结合放化疗以及激素治疗等，可促使患者治疗效果显著提高。此外，若采用静脉注射治疗，短时间内药物可廓清，并在患者机体内广泛分布，存在较长半衰期，可抑制癌细胞较长时间，将肿瘤细胞信号传递有效阻断，对癌细胞起到抑制转移以及抑制增殖效果。从细胞生理方面分析，表皮因子可起到重要调节效果，癌基因表达产物是EGFR，利用吉非替尼治疗，可对癌细胞内酪氨酸激酶自磷酸化阻断下游信号传递产生抑制效果，发挥有效治疗作用，对肿瘤细胞侵袭产生抑制作用。

肺癌患者若存在EGFR基因突变，极大增加了脑转移发生率，对比EGFR野生型患者明显更高。对于EGFR基因突变患者而言，首次诊断脑转移概率为25%，诊断2年后上升至40%。分析EGFR的靶向药物，存在较小相对分子质量，对比多数静脉化疗药物，更加容易通过患者血脑屏障，但是，由于三磷酸腺苷结合外排转运蛋白(亚家族成员B1和G2)的亲和力较高，吉非替尼不容易透过患者血脑屏障，脑内EGFR-酪氨酸激酶抑制剂吸收低，不容易透过患者血脑屏障，平均脑脊液穿透率在1%～3%。分析原因，与患者被破坏了血脑屏障存在关联，根本原因是由于患者肿瘤侵袭。对比肺癌有无脑转移患者，均采用吉非替尼治疗，有脑转移患者脑脊液穿透性更强。在肺癌脑转移患者治疗期间应用吉非替尼，存在中枢神经系统活性以及全身疗效。

吉非替尼可用于治疗肺癌，具有中枢神经系统通透性，剂量依赖性增加外排率，在最高剂量测试下，该药物限制了血脑屏障穿透率，若肺癌细胞耐多药，利用吉非替尼治疗，对P-糖蛋白起到一定抑制作用，可对这种耐药机制进行部分克服。分析得出，吉非替尼存在颅内活性，虽然血脑屏障通透性较差，但是，患者颅内客观反应率较高，完全缓解约30%。

在EGFR-酪氨酸激酶抑制剂中，还包括阿法替尼和埃克替尼，属于第二代药物，亦包括奥斯替尼和AZD3759，属于第三代药物，临床应对此类药物的临床疗效做进一步研究，研究其作用机制、疗效及不良反应等。

间变性淋巴瘤激酶靶向治疗过程中，强致瘤驱动因素之一是间变性淋巴瘤激酶基因重排，占比5%。对于存在间变性淋巴瘤激酶基因突变的肺癌患者而言，脑转移发生率在20%～30%，对比EGFR基因突变的肺癌患者，脑转移发生率相当。间变性淋巴瘤激酶-TKI代表药物是克唑替尼，将其应用于肺癌脑转移患者治疗过程中，能够取得一定治疗效果。

克唑替尼属于第一代间变性淋巴瘤激酶-TKI，对比化疗，治疗肺癌患者的客观反应率明显更高，但是，临床对其在患者脑转移灶中效应尚未进行准确阐述。第二代间变性淋巴瘤激酶-TKI包括艾乐替尼以及色瑞替尼，第三代间变性淋巴瘤激酶-TKI包括布加替尼和劳拉替尼，对治疗肺癌脑转移患者均存在一定临床疗效。

艾乐替尼可对转染重新排列(rearranged during transfection，RET)原癌基因产生阻断作用，可对突变型间变性淋巴瘤激酶产生阻断效果，可对野生型间变性淋巴瘤激酶进行阻断。动物实验证实，对比克唑替尼，利用艾乐替尼治疗，可对小鼠颅内肿瘤消退起到诱导作用，将小鼠生存期延长。分析艾乐替尼，不属于P-糖蛋白底物，不受到外排机制干扰，血脑屏障透过率较高。在肺癌脑转移患者治疗期间应用艾乐替尼，客观反应率较高。色瑞替尼选择性较高，抑制间变性淋巴瘤激酶作用是克唑替尼的20倍，若患者耐药克唑替尼，也可应用色瑞替尼治疗，且效果理想。

布加替尼属于新一代药物，可用于治疗肺癌患者，疗效较为理想，存在显著颅内反应。劳拉替尼属于第三代抑制剂，血脑屏障穿透性较强，可用于肺癌脑转移患者治疗，2018年11月批准上市，目前临床尚未进行大量专门研究，少量研究证实具有一定疗效。

VEGF抑制剂在临床上常用，属于中枢调节因子，其家族组成是胎盘生长因子以及5种分泌蛋白，其中VEGF-A在生成血管中可发挥重要作用，占据主导地位，能够影响肿瘤细胞存活、增殖、细胞通透性以及迁移，作用巨大，重要抗癌靶点是VEGF信号系统。目前，多种抗癌药物可对VEGF信号系统产生直接影响或者间接影响，可用于治疗肿瘤疾病。VEGF抑制剂代表药物是抗VEGF单克隆抗体，可用于实体瘤治疗，对于颅内转移患者而言，应采用卡铂、紫杉醇联合贝伐单抗，可对患者颅内转移起到更好控制效果。

药物穿透入脑挑战是血脑屏障，对于新一代靶向药物而言，重点研究了血脑屏障通透性提高，取得了一定进步，可良好控制患者脑转移病灶。随着临床深入研究基因测序技术以及肿瘤分子生物学，在肺癌脑转移患者治疗过程中，越来越多靶向药物会使用，开展个体化治疗，可发挥重要作用。但是，在使用期间，应注意将诸多问题达成明确共识，如靶向药物联合放化疗疗效以及长期应用不良反应；靶向药物耐药后科学选择替代药物，开展前瞻性多中心对比，将足量临床数据积累，研究相关资料及书籍，寻找患者最佳治疗方案。